ave; 1,8 mg/m2 inclus. Le profil pharmacocinétique de la trabectédine est conforme à un modèle de distribution à compartiments multiples.
Distribution
Après administration intraveineuse, le volume apparent de distribution de la trabectédine est important, en accord avec sa large distribution tissulaire et son taux de liaison aux protéines plasmatiques élevé (94 à 98% de la trabectédine contenue dans le plasma sont liés aux protéines). Chez les sujets humains, le volume de distribution de la trabectédine à l'état d'équilibre dépasse 5000 l.
Métabolisme
L'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 est la principale responsable du métabolisme oxydatif de la trabectédine aux concentrations cliniquement pertinentes. D'autres enzymes du système du cytochrome P450 peuvent également contribuer au métabolisme. La trabectédine ne provoque ni induction ni inhibition des isoenzymes majeures du système du cytochrome P450.
Élimination
Chez l'être humain, l'élimination rénale de la trabectédine inchangée est faible (moins de 1%). La demi-vie terminale est longue (durée de la phase d'élimination terminale dans la population: 180 heures). Après administration d'une dose de trabectédine radiomarquée chez des patients cancéreux, la récupération fécale moyenne (ET) de la radioactivité totale est de 58% (17%) et la récupération urinaire moyenne (ET) de 5,8% (1,73%). D'après l'estimation de la clairance plasmatique de la trabectédine (31,5 l/h) et du rapport sang/plasma (0,89) dans la population, la clairance de la trabectédine dans le sang complet est d'environ 35 l/h. Cette valeur correspond à peu près à la moitié du débit sanguin hépatique humain. Le taux d'extraction de la trabectédine peut donc être considéré comme modéré. D'après l'estimation de la population, la variabilité interindividuelle de la clairance plasmatique de la trabectédine est de 51% et la variabilité intra-individuelle de 28%.
Cinétique pour certains groupes de patients
Une analyse pharmacocinétique de population montre que ni l'âge (écart compris entre 19 et 83 ans) ni le sexe n'affectent la clairance plasmatique de la trabectédine. Une analyse pharmacocinétique de la population a montré que les taux plasmatiques de trabectédine observées chez la population japonaise avec la dose de 1,2 mg/m2 étaient équivalents à celles obtenues chez la population occidentale non japonaise avec 1,5 mg/m².
Insuffisance rénale
Il n'existe pas de données portant sur les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 34,4 mL/min.
Insuffisance hépatique
L'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de la trabectédine a été étudié chez 15 patients atteints d'un c |
