ancer à des doses de 0,58 à 1,3 mg/m2 administrées par perfusion de 3 heures.Chez 6 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (élévation des taux de bilirubine sérique compris entre 1,5 et 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN] et augmentation des transaminases transférées [ASAT ou ALAT] <8 fois la valeur LSN, l'administration d'une dose unique de 0,58 mg/m2 (n = 3) de trabectédine a été augmenté par rapport à 9 patients présentant une fonction hépatique normale après l'administration d'une dose unique de 1,3 mg/m2 de trabectédine pour la dose d'exposition médiane normalisée géométriquement calculée (AUC) de 97% (IC à 90%: 20%, 222%) (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Avertissements et précautions»).
Données précliniques
Les données précliniques indiquent que la trabectédine n'a que des effets limités sur l'appareil cardiovasculaire, l'appareil respiratoire ou le système nerveux central à des expositions inférieures aux valeurs AUC (aire sous la courbe concentration-temps) atteintes en clinique.
Les effets de la trabectédine sur les fonctions cardiovasculaire et respiratoire ont été étudiés in vivo (chez des singes cynomolgus anesthésiés). Les expérimentateurs ont opté pour une perfusion d'une heure afin d'atteindre des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) comparables à celles observées en clinique. Les concentrations plasmatiques de trabectédine obtenues ont été de 10,6 ± 5,4 ng/mL (Cmax), c'est-à-dire plus élevées que celles atteintes chez des patients après la perfusion de 1500 µg/m2 pendant 24 heures (Cmax de 1,8 ± 1,1 ng/mL) et comparables à celles atteintes après l'administration de la même posologie en perfusion de 3 heures (Cmax de 10,8 ± 3,7 ng/mL).
Il s'est avéré que les principaux effets toxiques de la trabectédine sont la myélosuppression et l'hépatotoxicité. Les anomalies constatées étaient les suivantes: toxicité hématopoïétique (leucopénie sévère, anémie et déplétion lymphoïde et médullaire), augmentation des paramètres de la fonction hépatique, dégénérescence hépatocellulaire, nécrose de l'épithélium intestinal et réactions locales sévères au site d'injection. Des études de la toxicité de cycles répétés menées chez le singe ont montré des lésions toxiques rénales. Ces anomalies étaient secondaires à des réactions locales sévères au site d'administration; il n'est donc pas certain que la trabectédine en soit responsable. Il faut néanmoins être prudent lors de l'interpr&eacu |
