r alle Vergleiche ausser HADS in der Studie SOLO 2, p <0,001), siehe Tabelle 5.
In der Studie CHRONOS waren die mittleren Veränderungen (± SE) der Least Squares der POEM- und der DLQI-Gesamtbewertung von der Baseline bis Woche 16 bei Patienten, die Dupilumab erhielten, signifikant höher als bei Placebo-Patienten (p <0,0001 für alle Vergleiche), siehe Tabelle 5.
Tabelle 5: Zusätzliche Ergenisse der sekundären Endpunkte der Dupixent-Behandlung mit oder ohne TCS in Woche 16
Monotherapie in Woche 16
Begleitende Therapie mit TCS in Woche 16
SOLO 1
SOLO 2
CHRONOS
Placebo
Dupixent
300 mg Q2W
Placebo
Dupixent
300 mg Q2W
Placebo
Dupixent
300 mg Q2W
Randomisierte Patienten
224
224
236
233
315
106
POEM, mittlere Veränderung (LS) gegenüber der Baseline (SE)
-5,1
(0,67)
-11,6a
(0,49)
-3,3
(0,55)
-10,2a
(0,49)
-5,3
(0,41)
-12,7a
(0,64)
DLQI, mittlere Veränderung (LS) gegenüber der Baseline (SE)
-5,3
(0,50)
-9,3a
(0,40)
-3,6
(0,50)
-9,3a
(0,38)
-5,8
(0,34)
-10,0a
(0,50)
LS = Least Squares [Methode der kleinsten Quadrate]; SE = Standard Error [Standardfehler]
a p <0,0001
Pharmakokinetik
Resorption
Nach einer subkutan (s. c.) verabreichten Anfangsdosis von 600 mg Dupilumab betrug die Dauer bis zur maximalen Plasmakonzentration ± Standardabweichung (Cmax) von 70,1 ± 24,1 μg/ml etwa eine Woche.
Basierend auf einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse lag die geschätzte absolute Bioverfügbarkeit von Dupilumab nach einer s. c. Dosis bei 64%.
Nach der Anwendung einer Anfangsdosis von 600 mg, gefolgt von einer Dosis von 300 mg alle zwei Wochen, wurden die Steady-State-Konzentrationen bis Woche 16 erreicht. In den klinischen Studien lagen die mittleren minimalen Serumkonzentrationen im Steady State (± SD) bei einer Dosis von 300 mg alle zwei Wochen zwischen 73,3 ± 40,0 μg/ml und 79,9 ± 41,4 μg/ml.
Verteilung
Basierend auf der populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse wurde das Verteilungsvolumen von Dupilumab auf etwa 4,6 l geschätzt.
Biotransformation
Spezifische Stoffwechselstudien wurden nicht durchgeführt, da Dupilumab ein Protein ist. Es wird erwartet, dass Dupilumab zu kleinen Peptiden und einzelnen Aminosäuren abgebaut wird.
Elimination
Dupilumab wird sowohl auf linearen als auch auf nichtlinearen Wegen parallel eliminiert. Bei höheren Konzentrationen wird Dupilumab vorwiegend über eine nicht sättigbare Proteolyse eliminiert, während bei geringeren Konzentrationen die nichtlineare sättigbare zielvermittelte IL-4R-α-Elimination überwiegt.
Gemäss den Schätzungen einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse betrug die mittlere Dauer der Konzentrationsabnahme von Dupilumab bis unter die untere Nachweisgrenze ab der letzten Steady-State-Dosis für das Behandlungsschema mit 300 mg Q2W 10 Wochen.
Linearität/Nicht-Linearität
Aufgrund der nichtlinearen Clearance erhöht sich die Dupilumab-Exposition, gemessen an der der Fläche unter der Kurve, n |
