en (anstatt der empfohlenen 10 Minuten) erhalten hatte, kam es zu einer hämodynamisch stabilen Breitkomplextachykardie, die ohne Folgeerscheinungen wieder abgeklungen ist.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: C01BG11
Wirkungsmechanismus
Vernakalant ist ein Antiarrhythmikum, das vor allem in den Vorhöfen wirkt, wo es die atriale Refraktärzeit verlängert und die Erregungsleitung frequenzabhängig verlangsamt. Diese antifibrillatorischen Wirkungen auf die Refraktärität und Erregungsleitung unterbinden vermutlich den Reentry und kommen in den Vorhöfen während des Vorhofflimmerns verstärkt zum Tragen. Man nimmt an, dass die relative Selektivität von Vernakalant für die Vorhöfe auf der Blockierung von Ionenströmen beruht, die in den Vorhöfen, aber nicht in den Ventrikeln exprimiert werden, sowie auf den einzigartigen elektrophysiologischen Bedingungen der flimmernden Vorhöfe.
Pharmakodynamik
Vernakalant blockiert die Ionenströme in allen Phasen des atrialen Aktionspotentials, einschliesslich derjenigen Kaliumströme, die spezifisch in den Vorhöfen exprimiert werden (z.B. der «ultra-rapid delayed rectifier» Kaliumstrom und der Acetylcholin-abhängige Kaliumstrom). Während des Vorhofflimmerns führt die frequenz- und spannungsabhängige Blockierung der Natriumkanäle zu einer weiteren Fokussierung der Arzneimittelwirkung auf das schnell aktivierende und partiell depolarisierte atriale Gewebe und weniger auf den normal polarisierten, langsamer schlagenden Ventrikel. Darüber hinaus begrenzt die Fähigkeit von Vernakalant zur Blockierung der späten Komponente des Natriumstroms die Effekte auf die ventrikuläre Repolarisation, die durch die Blockierung der Kaliumströme im Ventrikel induziert wird. Die gezielten Wirkungen auf atriales Gewebe in Verbindung mit der Blockierung des späten Natriumstroms deuten darauf hin, dass Vernakalant mit einem niedrigeren Risiko einer ventrikulären Proarrhythmie einhergehen dürfte als Arzneimittel, die die ventrikulären Natrium- oder Kaliumkanäle stärker blockieren (z.B. Klasse-I-Substanzen und Klasse-III-IKr-Blocker). Insgesamt führt die Kombination der Wirkungen von Vernakalant auf den kardialen Kalium- und Natriumstrom zu substantiellen antiarrhythmischen Effekten, und dies überwiegend in den Vorhöfen.
Die Wirkungen von Vernakalant auf das QT-Intervall waren nur leicht ausgeprägt und vorhersagbar. In der Phase-3-Population wiesen die Patienten unter Vernakalant gegenüber den Patienten unter Placebo eine Zunahme der frequenzkorrigierten QT-Zeit auf (Fridericia-Korrektur, QTcF) (22,1 msec bzw. 18,8 msec placebosubtrahierte Peaks nach der ersten und zweiten Infusion). 90 Minuten nach Beginn der Infusion hatte sich dieser Unterschied auf 8,1 msec vermindert.
Klinische Wirksamkeit
Design der klinischen Studien: Die klinische Wirkung von Brinavess bei der Behandlung von Patienten mit Vorhofflimmern wurde in drei gross angelegten, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien (ACT I, ACT II und ACT III) sowie in einer aktiv kontrollierten Studie verglichen mit intravenösem Amiodaron (AVRO) untersucht. In die Studien ACT II und ACT III wurden eini
