gleiche Aminosäuresequenz wie die im menschlichen Gewebe produzierte α-Galaktosidase A.
Morbus Fabry ist eine Störung der Glykosphingolipid-Speicherung, die durch fehlende Aktivität des lysosomalen Enzyms α-Galaktosidase A verursacht wird.
Globotriaosylceramid (Gb3, oder Ceramid-Trihexosid/CTH), welches das Glykosphingolipid-Substrat für dieses Enzym ist, sammelt sich zunehmend in anfälligen Zellen und Geweben der betroffenen Patienten an.
Die Endothelzellen, Perithelzellen und die glatten Muskelzellen des vaskulären Systems, die Epithelzellen der Nieren, die Myokardzellen, die Spinalganglienzellen sowie die Zellen des autonomen Nervensystems werden durch Gb3 selektiv zerstört. Die Krankheit ist typischerweise durch rezidivierende anfallsartige Akrodynien, charakteristische kutane Läsionen, so genannte Angiokeratome, und eine charakteristische, jedoch asymptomatische Korneadystrophie charakterisiert. Die vitalen Organe sind mit zunehmendem Alter betroffen, und renale, kardiale und zerebrovaskuläre Komplikationen sind häufige klinische Folgeerscheinungen, die unbehandelt zu frühzeitiger Mortalität im vierten oder fünften Lebensjahrzehnt führen können.
Replagal katalysiert die Hydrolyse von Gb3 durch Abspaltung eines Galaktose-Endrückstands.
Bei Patienten mit Morbus Fabry bewirkt die durch Replagal vermittelte Hydrolyse von Gb3 eine Reduktion der Gb3-Mengen in vielen Zelltypen des Körpers, einschliesslich Leber, Herz, Nieren und Blutgefässe sowie im Plasma. Als Folge davon verursacht Replagal eine Verringerung der Schmerzen und führt zu Verringerung des Gebrauchs von Schmerzmtteln, eine Verbesserung oder Stabilisierung der renalen Funktion und eine Verringerung der kardialen Masse.
Klinische Wirksamkeit
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Replagal wurde in zwei randomisierten, Placebo-kontrollierten Doppelblindstudien bei Patienten mit Morbus Fabry auf der Grundlage von klinischen und biochemischen Daten beurteilt.
In der ersten Studie erhielten 26 Patienten alle 2 Wochen über einen Zeitraum von 6 Monaten Infusionen mit 0,2 mg/kg Replagal oder Placebo. Fünfundzwanzig Patienten beendeten die Studie und nahmen anschliessend an einer Erweiterungsstudie teil.
Die Ergebnisbeurteilung umfasste Änderungen bei starken, entkräftenden Schmerzen auf der Grundlage des Brief Pain Inventory (eine validierte Messskala für Schmerzen), Messungen der renalen Struktur und Funktion, biochemischer Marker und andere Messgrössen für Schmerzen, einschliesslich der Anwendung von Schmerzmitteln und der Lebensqualität bei Schmerzen.
Im Vergleich mit Placebo begannen sich nach 8 bis 16 Wochen Therapie signifikante Verringerungen der Schmerzstärke bei den Patienten zu zeigen. Insgesamt ergab sich bei den mit Replagal behandelten Patienten am Ende der Studie eine durchschnittliche Verringerung von 31% bei der Schmerzstärke (p= 0,021), eine signifikante Verringerung bei der Anwendung von Arzneimitteln zur Behandlung von chronischen neuropathischen Schmerzen (p= 0,031) sowie bei der Anzahl der Tage mit Schmerzbehandlung (p= 0,028).
Bei 19 männlichen pädiatrischen Patienten wurde nach 9 und 12 Monaten Replagal-Therapie eine Verringerung der neuropatischen Schmerzen beobachtet.
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