udie behandelt. Eine Analyse ergab, dass schwerwiegende unerwünschte Ereignisse bei 39% der von Agalsidase beta gewechselten Patienten berichtet worden waren; im Vergleich dazu waren es 31% bei den Patienten, die bei Eintritt in die Studie nicht vorbehandelt waren. Die von Agalsidase beta zu Replagal gewechselten Patienten wiesen ein Sicherheitsprofil auf, das den Beobachtungen anderer klinischer Erfahrungen entspricht. Infusionsbedingte Reaktionen sind bei 9 Patienten der nicht vorbehandelten Population aufgetreten (31%), verglichen mit 27 Patienten der gewechselten Population (38%).
Pharmakokinetik
Den erwachsenen männlichen Patienten wurden Einzeldosierungen im Bereich von 0,007-0,2 mg Enzym pro kg Körpergewicht durch 20-40 Minuten dauernde intravenöse Infusionen verabreicht, während die weiblichen Patienten 0,2 mg Enzym pro kg Körpergewicht durch 40 Minuten dauernde Infusion erhielten.
Die pharmakokinetischen Eigenschaften blieben im Wesentlichen unbeeinflusst von der Dosis des Enzyms. Nach einer einzelnen intravenösen Dosis von 0,2 mg/kg hatte Agalsidase alfa ein biphasisches Verteilungs- und Eliminationsprofil im Kreislauf.
Die pharmakokinetischen Parameter waren bei männlichen und weiblichen Patienten nicht signifikant unterschiedlich. Die Eliminations-Halbwertzeit betrug 108 ± 17 Minuten bei männlichen Patienten, verglichen mit 89 ± 28 Minuten bei weiblichen Patienten, und das Verteilungsvolumen betrug bei beiden Geschlechtern etwa 17% Körpergewicht. Die nach Körpergewicht normierte Clearance betrug 2,66 bzw. 2,10 ml/Min/kg bei männlichen bzw. weiblichen Patienten. Aufgrund der Ähnlichkeit der pharmakokinetischen Eigenschaften von Agalsidase alfa bei männlichen und weiblichen Patienten wird erwartet, dass die Gewebeverteilung in den wichtigsten Geweben und Organen bei männlichen und weiblichen Patienten ebenfalls vergleichbar ist.
Bei Kindern im Alter von 7-18 Jahren erfolgte die Clearance von Replagal aus dem Kreislauf bei einer Dosierung von 0,2 mg/kg schneller als bei Erwachsenen. Die durchschnittliche Clearance von Replagal bei Kindern im Alter von 7-11 Jahren, bei Jugendlichen im Alter von 12-18 Jahren bzw. bei Erwachsenen betrug 4,2 ml/Min/kg, 3,1 ml/Min/kg bzw. 2,3 ml/Min/kg. Die pharmakodynamischen Daten deuten darauf hin, dass bei einer Replagal-Dosierung von 0,2 mg/kg der Rückgang von Gb3 im Plasma bei Jugendlichen und kleinen Kindern mehr oder weniger vergleichbar ist (siehe «Pharmakodynamik»).
Nach sechs Monaten Replagal-Behandlung zeigten 12 von 28 männlichen Patienten eine veränderte Pharmakokinetik mit einer deutlich erhöhten Clearance. Diese Veränderungen hingen mit der Entwicklung von Antikörpern mit niedrigem Titer auf Agalsidase alfa zusammen, bei den untersuchten Patienten wurden jedoch keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Sicherheit und Wirksamkeit beobachtet.
Auf der Grundlage der Analyse von Leberbiopsien, die männlichen Patienten mit Fabry-Syndrom vor und nach der Anwendung entnommen wurden, wurde die Gewebe-Halbwertzeit auf mehr als 24 Stunden geschätzt, und die hepatische Aufnahme des Enzyms wird auf 10% der verabreichten Dosis geschätzt.
Agalsidase alfa ist ein Protein, und es kann angenommen werden, dass der Abbau dem Stoffwechselweg anderer Proteine folgen wi |
