外国人データ）5,7）
健康成人11例に本剤50mg注1）を単回静脈内投与注1）したときの分布容積は、305Lであった。
In vitro試験より、ロルラチニブの血漿蛋白結合率は、66％であった。
3. 代謝（外国人データ）8,9）
ヒトにおける主な代謝経路は、酸化及びグルクロン酸抱合であった。In vitro試験より、ロルラチニブの代謝物は主にCYP3A及びUGT1A4を介して生成され、CYP2C19、CYP2C8及びUGT1A3の関与はわずかであった。健康成人6例に14C-標識ロルラチニブ100mgを単回経口投与したとき、血漿中では主に未変化体が検出された（血漿中総放射能の44.4％）。また、血漿中の主要代謝物は、アミド結合及び芳香族エーテル結合の酸化的開裂によって生じる安息香酸代謝物（血漿中総放射能の21.0％）であったものの、本代謝物は薬理学的活性を示さない。
4. 排泄（外国人データ）8）
健康成人6例に14C-標識ロルラチニブ100mgを単回経口投与したとき、投与後288時間までに投与放射能の88.6％が回収され、投与放射能の47.7％が尿中、40.9％が糞中に排泄された。投与後192時間までの糞中の放射能の大部分がロルラチニブの未変化体に由来するものであり、投与放射能の9.1％であった。投与後168時間までに尿中に排泄されたロルラチニブの未変化体は、投与量の1％未満であった。
5. 薬物相互作用（外国人データ）
(1) イトラコナゾール（外国人データ）10）
健康成人16例に本剤100mgをイトラコナゾール（200mg1日1回反復投与）と併用で単回経口投与したとき、単独投与時と比べ、本剤のAUCinf及びCmaxはそれぞれ42％及び24％増加した。
(2) リファンピシン（外国人データ）11）
健康成人12例に本剤100mgをリファンピシン（600mg1日1回反復投与）と併用注2）で単回経口投与したとき、単独投与時と比べ、本剤のAUCinf及びCmaxはそれぞれ85％及び76％減少した。本試験において、リファンピシンと併用でロルラチニブの単回経口投与を受けたすべての被験者でAST値及びALT値の上昇による中等度から重度の可逆的な薬物性肝障害（各患者のAST及びALTの最高値の範囲は、それぞれ80～1,307及び118～1,338 IU/Lであった。なお、AST及びALTがULNの20倍超に達した症例は、それぞれ5及び4例であった。）が認められた。
(3) ミダゾラム（外国人データ）12）
ALK融合遺伝子陽性又はROS1融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発非小細胞肺癌患者3例にミダゾラム2mgを本剤（25mg1日1回反復投与注1））と併用で単回経口投与したとき、単独投与時と比べ、ミダゾラムのAUCinf及びCmaxはそれぞれ61％及び40％減少した。
(4) ラベプラゾール（外国人データ）13）
健康成人27例に本剤100mgを空腹時にラベプラゾール（20mg1日1回反復投与）と併用投与したとき、単独投与時と比べ、本剤のCmaxは29％減少したものの、AUCinfは変化しなかった。
(5) In vitro試験14）
本剤はCYP2C9、CYP3A及びUGT1A1の可逆的な阻害作用、CYP3Aの時間依存的な阻害作用並びにCYP3A及びCYP2B6の誘導作用を示した。また、本剤はP-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OAT3及びMATE1の阻害作用を示した。
注1）：本剤の承認用法・用量は100mg1日1回を経口投与である。［「用法・用量」の項参照］
注2）：本剤とリファンピシンは併用禁忌である。［「禁忌」及び「相互作用」の項参照］
日本人癌患者にロルラチニブ100mgを単回及び1日1回反復経口投与したときの血中ロルラチニブの薬物動態パラメータ
パラメータ（単位） パラメータの要約統計量注1）
単回投与注2）
（N=4） パラメータの要約統計量注1）
反復投与注3）
（N=7）
Tmax（hr） 2.50
（0.500－4.02） 2.00
（1.00－3.08）
Cmax（ng/mL） 783.2（20） 591.1（33）
AUCtau（ng・hr/mL） 5913（19） 5233（41）
AUCinf（ng・hr/mL） 9836（13） NC
CL/F（L/hr） 10.18（13） 19.11（42）
t1/2（hr） 20.8±3.80 NC
注1）：Tmaxは中央値（範囲）、t1/2は算術平均値±標準偏差で示し、その他のパラメータは幾何平均値（％幾何変動係数）で示した。NC=算出せず
注2）：単回投与時のデータは第-7日（導入期）の値を用いた。
注3）：反復投与時のデータは第1サイクル第15日の値を用いた。
臨床成績
国際共同第I/II相試験15）
ALK融合遺伝子陽性又はROS1融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発非小細胞肺癌患者を対象とした第I/II相試験の第II相パートにおいて、1レジメン以上のALKチロシンキナーゼ阻害剤の治療歴を有するALK融合遺伝子陽性非小細胞肺癌患者197例（うち日本人31例）での独立画像評価委員会による奏効率（主要評価項目）は47.2％（95％信頼区間：40.1％，54.4％）であった。
本剤の生存期間等に関する試験成績は得られていない。
薬効薬理
1. 抗腫瘍作用16,17）
ロルラチニブは、既存のALKチロシンキナーゼ阻害剤（クリゾチニブ、アレクチニブ及びセリチニブ）に対して耐性となるL1196M、G1269A、I1171T及びG1202R変異を有するALK融合タンパクを発現させたヒト非小細胞肺癌由来NCI-H3122細胞株及びマウス線維芽細胞由来NIH3T3細胞株を皮下移植したヌードマウスにおいて腫瘍増殖抑制作用を示した。
2. 作用機序18）
ロルラチニブはALK融合タンパクのチロシンキナーゼ活性を阻害することにより、腫瘍の増殖を抑制すると考えられる。
有効成分に関する理化学的知見
一般名
ロルラチニブ（Lorlatinib）
化学名
（10R）-7-Amino-12-fluoro-2,10,16-trimethyl-15-oxo-10,15,16,17-tetrahydro-2H-4,8-methenopyrazolo［4,3-h］［2,5,11］benzoxadiazacyclotetradecine-3-carbonitrile
分子式
C21H19FN6O2
分子量
406.41
構造式
性状
ロルラチニブは白色の粉末である。N, N－ジメチルアセ |
