呼吸器系障害
（1％未満） 
呼吸不全、喀血

胃腸障害
（頻度不明） 
血便排泄

胃腸障害
（5％以上） 
悪心（23.4％）、嘔吐（16.3％）、腹痛、消化不良

胃腸障害
（1％～5％未満） 
腹部膨満、口内乾燥、胃炎、鼓腸

胃腸障害
（1％未満） 
口唇炎、大腸炎、消化器痛、吐血

皮膚及び皮下組織障害
（頻度不明） 
皮膚病変

皮膚及び皮下組織障害
（1％～5％未満） 
発疹、紅斑

皮膚及び皮下組織障害
（1％未満） 
点状出血

筋骨格系障害
（1％未満） 
関節腫脹

腎及び尿路障害
（1％未満） 
血尿、尿失禁

全身障害
（5％以上） 
疲労、無力症、末梢性浮腫、発熱

全身障害
（1％～5％未満） 
けん怠感

全身障害
（1％未満） 
悪寒

臨床検査
（頻度不明） 
糸球体濾過率減少

臨床検査
（5％以上） 
体重減少

臨床検査
（1％～5％未満） 
血中クレアチニン増加、血中尿素増加、ALP増加

高齢者への投与

一般に高齢者では生理機能が低下しているので、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1.
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。やむを得ず投与する場合には、本剤投与によるリスクについて患者に十分説明すること。また、妊娠可能な婦人に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。〔妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。また、動物実験（ラット、ウサギ）において、AUC比較で臨床曝露量に相当する用量から胚・胎児毒性（胚・胎児死亡、骨格変異、胎児体重の減少）が認められたとの報告がある。〕

2.
本剤投与中は授乳を避けさせること。〔本剤の母乳中への移行は不明である。〕

小児等への投与
低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない（使用経験がない）。

過量投与
徴候、症状
血小板減少症、汎血球減少症、下痢、悪心、嘔吐、食欲不振等の発現が増加するおそれがある。

処置
心機能、電解質及び血小板数のモニタリングを行い、症状に応じた適切な処置を行うこと。

適用上の注意
薬剤交付時
PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。〔PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。〕

その他の注意

1.
イヌを用いた4週間及び13週間反復経口投与毒性試験において、AUC比較で臨床曝露量以下又は同等に相当する用量で前立腺の上皮菲薄化、精巣の精上皮変性、精巣上体の精子減少及び管腔内残屑増加が認められたとの報告がある。

2.
細菌を用いた復帰突然変異試験及びマウスリンパ腫細胞を用いたコメットアッセイにおいて陽性の結果が示された。また、ヒト末梢血リンパ球を用いた染色体異常試験では、核内倍加の出現頻度の増加が認められたとの報告がある。

3.
イヌを用いた5日間反復経口投与毒性試験において、AUC比較で臨床曝露量の約5倍に相当する用量で卵巣の閉鎖卵胞増加及び子宮内膜萎縮が認められたとの報告がある。

薬物動態

1. 血中濃度

(1) 日本人における成績
再発又は難治性の日本人多発性骨髄腫患者にパノビノスタット20mgを週3回、2週投与1週休薬の投与サイクルで経口投与し未変化体の血漿中濃度推移を測定した（1、3、5、8、10及び12日目に投与、ボルテゾミブ及びデキサメタゾンとの併用）。1日目の投与後、血漿中濃度は投与後2時間（Tmax中央値）でCmaxに達し、その後、15.4時間の半減期（T1/2）で消失した。1日目に比べ8日目でAUCの累積比は1.5であった。1）

(2) 外国人における成績
外国人患者（進行固形癌又は皮膚T細胞性リンパ腫を含む非ホジキンリンパ腫患者、並びに、進行性血液悪性腫瘍患者）で、パノビノスタット15～80mgを初回経口投与したとき（各用量3～53例）、60mgまでの用量ではCmax及びAUCは投与量にほぼ比例して増大したが、60mgと80mgではCmax及びAUCに大きな違いはなく、60mgを超える用量では曝露量はほぼ頭打ちになると考えられた。2,3）
（「薬物動態の表」の項参照）

 

〈再発又は難治性の多発性骨髄腫患者にパノビノスタット20mgを週3回、3週の投与サイクルで経口投与したときの血漿中濃度推移（平均値±標準偏差）〉

(3) 食事の影響
進行固形癌患者（34例）を対象に空腹時及び食後（通常食及び高脂肪食）にパノビノスタット20mgを単回経口投与したとき、空腹時に比べ、通常食及び高脂肪食後でCmaxはそれぞれ36％及び44％低下し、Tmaxは1.5時間及び2.5時間遅延したが、AUCは14％及び16％の減少であった。4）（外国人のデータ）
2. 分布
パノビノスタットのヒト血漿蛋白結合率は89.6％であった。血液／血漿濃度比は1.4であった（in vitro試験）。5）

3. 代謝
進行癌患者（4例）に14C標識したパノビノスタット20mgを単回経口投与したとき、血漿中における未変化体の割合は全薬物関連放射能に対し15.6％（Cmax）及び1.2％（AUC）であった。パノビノスタットの大部分は、酸化、還元、加水分解、炭素鎖の短縮及びグルクロン酸抱合等による広範な代謝を受け体内から排泄されると考えられた。6）ヒト肝ミクロソームでの酸化的代謝に寄与する主なCYP分子種はCYP3A4である（肝ミクロソームでの代謝の70～98％、経口クリアランスの44％に寄与）。7,8）（外国人のデータ及びin vitro試験）

4. 排泄
進行癌患者に放射性標識体を経口投与した試験で、放射能の87％以上が投与7日後までに回収された（尿：29～51％、糞：44～77％）。未変化体の排泄率はわずかで（尿：2.4％以下、糞：3.3％以下）、パノビノスタットは主に代謝により消失すると考えられる。9）（外国人のデータ）

5. 肝機能障害患者
進行固形癌患者をNCI-CTEP（National Cancer Institute-Cancer Therapy eva luation Program）の基準に従い