n bewirkt eine Erhöhung der Ceritinib-Plasmakonzentrationen. Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A-Inhibitoren, wie unter anderem von Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol und Nefazodone, ist zu vermeiden. Bei gleichzeitiger Anwendung moderater CYP3A-Inhibitoren ist Vorsicht geboten und es sollte aufmerksam auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen kontrolliert werden.
Den In-vitro-Daten zufolge ist Ceritinib ein Substrat des Effluxtransporters P-Glykoprotein (P-gp). Bei Verabreichung von Ceritinib zusammen mit Arzneimitteln, die P-gp hemmen, kommt es wahrscheinlich zu einer Erhöhung der Ceritinib-Konzentration. Bei gleichzeitiger Anwendung von P-gp-Inhibitoren ist Vorsicht geboten und es sollte aufmerksam auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen kontrolliert werden.
Wirkstoffe, welche die Ceritinib-Plasmakonzentrationen reduzieren können
Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis Ceritinib von 750 mg mit Rifampin (600 mg täglich während 14 Tagen), einem starken CYP3A/P-gp-Induktor, zu einer Reduzierung der AUCinf und Cmax von Ceritinib um durchschnittlich 70% bzw. 44%, verglichen mit der alleinigen Anwendung von Ceritinib. Die gleichzeitige Verabreichung von Ceritinib mit starken CYP3A/P-gp-Induktoren bewirkt eine Verringerung der Ceritinib-Plasmakonzentrationen. Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A-Induktoren, wie unter anderem von Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampin und Johanniskraut (Hypericum perforatum), ist zu vermeiden.
Wirkstoffe, deren Plasmakonzentration durch Ceritinib verändert werden könnte
In-vitro-Daten zufolge ist Ceritinib ein kompetitiver Inhibitor des Metabolismus von Midazolam, einem CYP3A-Substrat, und von Diclofenac, einem CYP2C9-Substrat. Es wurde auch eine zeitabhängige Hemmung von CYP3A beobachtet. Der Cmax-Wert im Fliessgleichgewicht von Ceritinib in der empfohlenen klinischen Dosis von 750 mg täglich kann die Ki-Werte für die Inhibition von CYP3A und CYP2C9 übersteigen, was den Schluss zulässt, dass Ceritinib die Clearance anderer Arzneimittelprodukte, die von diesen Enzymen verstoffwechselt werden, in klinisch relevanten Konzentrationen hemmen könnte. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, die vorwiegend von CYP3A und CYP2C9 verstoffwechselt werden, sind unter Umständen Dosissenkungen erforderlich. Ceritinib sollte möglichst nicht gleichzeitig mit CYP3A-Substraten mit kleinem therapeutischem Index (z.B. Astemizol, Cisaprid, Cyclosporin, Ergotamin, Fentanyl, Pimozid, Chinidin, Tacrolimus, Alfentanil und Sirolimus) und mit CYP2C9-Substraten mit kleinem therapeutischem Index (z.B. Phenytoin und Warfarin) angewendet werden.
Wie aus In-vitro-Daten hervorgeht, hemmt Ceritinib auch CYP2A6 und CYP2E1 in klinisch relevanten Konzentrationen. Ceritinib könnte daher die Plasmakonzentrationen gleichzeitig verabreichter Wirkstoffe, die vorwiegend von diesen Enzymen metabolisiert werden, möglicherweise erhöhen. Bei gleichzeitiger Anwendung von CYP2A6- und CYP2E1-Substraten ist Vorsicht geboten und es sollte aufmerksam auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen kontrolliert werden.
Transportersubstrate
In-vitro-Daten zufolge hatte Ceritinib in klin |
