Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen

Die akute Exposition wird durch Geschlecht, Stauungsherzinsuffizienz in der Anamnese, Nierenfunktionsstörung, Leberfunktionsstörung oder eine gleichzeitige Gabe von Betablockern und anderen Arzneimitteln einschliesslich Warfarin, Metoprolol, Furosemid und Digoxin nicht signifikant beeinflusst. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion war die Exposition um 9-25% erhöht. In diesen Situationen muss die Dosis von Brinavess nicht angepasst werden, weder aufgrund des Alters noch des Serumkreatinins.

Eine populationskinetische Analyse lässt vermuten, dass der CYP2D6-Metabolisierungsstatus die Clearance von Vernakalant beeinflusst. Trotzdem ist bei schwachen Metabolisierern die akute Exposition von Vernakalant (AUC0-90 min) bei der empfohlenen klinischen Dosierung nur 15,2% höher und die durchschnittlichen Plasmaspitzenkonzentrationen (Cmax) nur 8,1% höher als bei extensiven Metabolisierern. Deshalb ist eine Dosisanpassung aufgrund des CYP2D6-Metabolisierungsstatus nicht notwendig.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Die unerwünschten Wirkungen von Vernakalant in nichtklinischen Standardstudien zur Toxizität beschränkten sich auf körperliche Zeichen des Zentralnervensystems (z.B. Tremor, Konvulsionen, Salivation, unkoordinierter Gang). Diese Zeichen scheinen mit der pharmakologischen Aktivität (Blockierung der Ionenkanäle) unter den Höchstkonzentrationen im Plasma [Cmax] verbunden zu sein, die nach i.v.-Dosen von 40 mg/kg bei Ratten und 20 mg/kg bei Hunden erreicht wurden (das 2,5- bzw. 6,0-Fache der beim Menschen nach Gabe der empfohlenen Höchstdosis erreichten Konzentration).

Mit intravenösem Vernakalant wurden keine Studien zum kanzerogenen Potential durchgeführt.

Vernakalant war im bakteriellen reversen Mutationstest, im In-vitro-Maus-Lymphom-Test bzw. im In-vivo-Maus-Mikrokern-Test nicht genotoxisch. Im In-vitro-Chromosomen-Aberrationstest mit Ovarzellen des chinesischen Hamsters wurde unter Vernakalant-Konzentrationen, die mit einer signifikanten (≥60%) Zytotoxizität assoziiert sind, ein Anstieg der Aberrationshäufigkeit festgestellt.

Es wurden keine Wirkungen auf die embryofetale Entwicklung beobachtet. Die maternaltoxischen Plasmakonzentrationen von Vernakalant bei schwangeren Ratten und Kaninchen waren 1,6- bzw. 6-fach höher als die humantherapeutische Cmax. Vernakalant beeinflusste bei Ratten weder Fertilität noch Reproduktionsfähigkeit.

Vernakalant wurde schwangeren Ratten von Gestationstag 7 bis zur Lactationsperiode verabreicht und hatte keinen Effekt auf die Lebensfähigkeit oder postnatale Entwicklung sogar bei für das Muttertier lethalen Dosen von 40 mg/kg/Tag.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten