estramustine dans le tractus gastro-intestinal. Il n'existe aucune donnée sur le tmax. La résorption est nettement diminuée lors de la prise concomitante d'aliments riches en calcium (lait, fromage, yoghourt, fromage blanc) ou en d'autres cations multivalents, car des complexes difficilement solubles se forment.
Distribution
On ne dispose d'aucune donnée sur le volume de distribution ni sur la liaison aux protéines plasmatiques de l'estramustine et de l'estromustine. Lors de l'administration intraveineuse de phosphate d'estramustine, le volume de distribution est de 10.6 l et la liaison aux protéines est de 99%. Dans le tissu tumoral de la prostate, l'estramustine et l'estromustine s'accumulent sélectivement par l'intermédiaire d'une protéine (prostatic binding protein) dans la cellule cible où ils exercent leur effet cytotoxique.
Métabolisme
Après administration orale, le phosphate d'estramustine est déjà entièrement déphosphorylé dans le tractus gastro-intestinal. L'estramustine, formée par scission du résidu phosphate, est ensuite oxydée en estromustine. L'équilibre de la réaction est en faveur de l'estromustine, le rapport plasmatique estramustine/estromustine étant de 1:10. 10 à 15% des deux métabolites sont scindés dans le foie respectivement en estradiol et estrone et en moutarde azotée par hydrolyse de la liaison carbamate. L'estradiol et l'estrone sont habituellement conjugués avec l'acide glucuronique et le sulfate. Il n'existe pas de données concernant la moutarde azotée.
Elimination
La demi-vie d'élimination de l'estromustine est de 64 heures et celle de l'estromustine, de 110 heures. Les métabolites sont principalement éliminés par les fèces, de très faibles quantités d'estradiol et d'estrone sont éliminées par les urines.
Cinétique pour certains groupes de patients
On ne dispose pas de données de pharmacocinétique pour les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale.
Données précliniques
Toxicité aiguë et chronique
La toxicité aiguë du phosphate d'estramustine, après administration d'une dose unique, est faible. Après application orale chez des souris et des rats, la LD50 est plus de 100 fois supérieure à celle de la dose utilisée chez l'homme. Dans les études effectuées chez des rats, des chiens et des singes en vue d'évaluer la toxicité du phosphate d'estramustine après administration répétée, des effets secondaires induits par les estrogènes sont déjà apparus à de faibles doses chez les chiens qui sont très sensibles. Chez les rats, on a observé des effets secondaires induits par les estrogènes et par l'agent alcoylant; seuls des effets secondaires induits par les estrogènes ont été mis en évidence chez les singes.
Mutagénicité
B |
