％（例数）
a　DMARDの使用（有・無）を層としたCochran-Mantel-Haenszel検定。
b　両側カイ二乗検定。
c　Hochberg法により多重性を調整。

薬効薬理

1. 薬理作用4）, 7）, 8）

In vitroにおける薬理活性

1)
cAMPの加水分解により測定したホスホジエステラーゼ4（PDE4）活性に対する競合的かつ可逆的な阻害作用を示した（IC50＝74nM、Ki＝68nM）。また、PDE4A、PDE4B、PDE4C、PDE4Dのいずれのサブタイプに対しても阻害作用を示した。

2)
ヒト由来精製T細胞において、IL-17等の炎症性サイトカインの産生抑制作用を示した（IL-17産生抑制：IC50＝90nM）。

3)
ヒト末梢血単核球細胞において、TNF-α等のエンドトキシン誘発性の炎症性サイトカインの産生抑制作用を示した（TNF-α産生抑制：IC50＝110nM）。一方、抗炎症サイトカインであるIL-10の産生増加作用を示した。

In vivoにおける薬理活性

1)
ヒト皮膚／乾癬NK細胞を異種移植したBeige-重症複合免疫不全マウスモデルにおいて、アプレミラスト（5mg/kg/day）は表皮の異常肥厚・増生、乾癬病変所見、病変組織におけるTNF-α、ヒト白血球抗原-DR（HLA-DR）、細胞間接着分子-1（ICAM-1）の発現を抑制した。

2)
抗II型コラーゲンモノクロナール抗体やII型コラーゲン免疫により作成されたマウスの関節炎モデルにおいて、アプレミラスト（5mg/kg/day及び25mg/kg/day）は症状スコアを抑制した。

2. 作用機序
本剤は、PDE4を阻害する低分子の経口PDE4阻害剤で、細胞内で炎症性及び抗炎症メディエーターのネットワークを調節する。PDE4はcAMPに特異的なPDEで、主に炎症性細胞に分布している。本剤は、PDE4を阻害することにより細胞内cAMP濃度を上昇させ、IL-17、TNF-α、IL-23、及び他の炎症性サイトカインの発現を制御することにより炎症反応を抑制する。

有効成分に関する理化学的知見

一般名
アプレミラスト（JAN）
Apremilast（JAN）

化学名
N-｛2-［（1S）-1-（3-Ethoxy-4-methoxyphenyl）-2-（methylsulfonyl）ethyl］-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl｝acetamide

分子式
C22H24N2O7S

分子量
460.50

構造式

性状
白色から淡黄色の粉末である。水にほとんど溶けず、エタノールに溶けにくく、アセトンにやや溶けやすい。アプレミラストはS-エナンチオマーで、20mg/mLのアセトニトリル中で測定するとき、比旋光度は＋28.1°である。

融点
約156.1℃

承認条件

医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。

包装

オテズラ錠スターターパック：27錠（（10mg×4錠、20mg×4錠、30mg×19錠）×1パック）

オテズラ錠30mg：56錠（14錠（PTP）×4シート）

主要文献及び文献請求先

主要文献

1)
Edwards CJ, Blanco FJ, Crowley J, Birbara CA, Jaworski J, Aelion J, et al. Ann Rheum Dis 2016；75：1065-1073.

2)
Kavanaugh A, Mease PJ, Gomez-Reino JJ, Adebajo AO, Wollenhaupt J, Gladman DD, et al. Ann Rheum Dis 2014；73：1020-1026.

3)
Kavanaugh A, Mease PJ, Gomez-Reino JJ, Adebajo AO, Wollenhaupt J, Gladman DD, et al. J Rheumatol 2015；42：480-88.

4)
McCann FE, Palfreeman AC, Andrews M, Perocheau DP, Inglis JJ, Schafer P, et al. Arthritis Res Ther 2010；12（3）：R107.

5)
Papp K, Reich K, Leonardi CL, Kircik L, Chimenti S, Langley RG, et al. J Am Acad Dermatol 2015；73：37-49.

6)
Paul C, Cather J, Gooderham M, Poulin Y, Mrowietz U, Ferrandiz C, et al. Br J Dermatol 2015；173：1387-99.

7)
Schafer PH, Parton A, Capone L, Cedzik D, Brady H, Evans JF, et al. Cell Signal 2014 Sep；26（9）：2016-29.

8)
Schafer PH, Parton A, Gandhi AK, Capone L, Adams M, Wu L, et al. Br J Pharmacol 2010 Feb；159（4）：842-55.

文献請求先・製品情報お問い合わせ先

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