受试者和HCV-感染的受试者研究的结果。亚裔与高加索人比较simeprevir的暴露较高，在亚裔受试者中(n=14) 均数simeprevir血浆暴露比合并3期人群较高3.4-倍。在临床试验中，较高的simeprevir暴露曾伴随不良反应频数增加，包括皮疹和光敏感。安全性数据不够充分，不能对东亚血统患者建议适当剂量。
东亚血统患者使用前应仔细考虑OLYSIO的潜在风险和获益[见剂量和给药方法(2.5)和特殊人群中使用(8.6)]。
高加索人和黑人/非洲美国人HCV-感染的受试者间群体药代动力学simeprevir暴露估算值有可比性。.
药物相互作用
[还见警告和注意事项(5.6)和药物相互作用(7).]
体外研究表明simeprevir是CYP3A的一种底物和轻度抑制剂和P-gp和OATP1B1/3的一种底物和抑制剂。在体内Simeprevir不影响CYP2C9，CYP2C19或CYP2D6。在体外Simeprevir不诱导CYP1A2或CYP3A4。在体内，simeprevir轻度抑制CYP1A2活性和肠道CYP3A4活性，而不影响肝CYP3A4活性。
Simeprevir通过OATP1B1/3被转运至肝，在肝被CYP3A进行代谢。根据来自体内研究的结果， OLYSIO与CYP3A的中度或强抑制剂的共同给药可能显著增加血浆simeprevir的暴露和与CYP3A的中度或强诱导剂共同给药可能显著减低血浆simeprevir的暴露，可能导致丧失疗效。
在健康成年中用simeprevir进行药物相互作用研究(在推荐剂量150 mg每天1次除非另有注明)和药物可能被共同给药或药物常用作对药代动力学相互作用探针。在表6中总结其他药物的共同给药对simeprevir的Cmax，AUC，和Cmin值的影响(其他药物对OLYSIO的影响)。表7总结The effect of OLYSIO的共同给药对其他药物的Cmax，AUC，和Cmin值的影响(OLYSIO对其他药物的影响)。对有关临床建议信息，见药物相互作用(7)，
12.4 微生物学
作用机制
Simeprevir是一种HCV NS3/4A蛋白酶的抑制剂，此酶对病毒复制很重要。在一种生化分析中simeprevir抑制重组基因型1a和1b HCV NS3/4A蛋白酶的蛋白分解活性，中位Ki值分别为0.5 nM和1.4 nM。
抗病毒活性
对HCV基因1b型复制子中位simeprevir EC50和EC90值分别为9.4 nM(7.05 ng/mL)和19 nM (14.25 ng/mL)。与参比基因型1b复制子比较，对来自HCV NS3/4A蛋白酶-抑制剂-未治疗过受试者基因型1a选择(N=78)和基因型1b(N=59)嵌合复制子携带NS3序列simeprevir的活性导致EC50值中位倍数变化(FC)分别为1.4 (四分位范围，IQR：0.8至11)和0.4(IQR：0.3至0.7)。基因型1a(N=33)和1b(N=2)分离株有基线Q80K多态性导致simeprevir的EC50值的中位FC分别为11 (IQR：7.4至13)和8.4。50%人血清存在减低的simeprevir复制子活性2.4-倍。Simeprevir与干扰素，利巴韦林，NS5A抑制剂，NS5B核苷类似物聚合酶抑制剂或NS5B非-核苷类似物聚合酶抑制剂，包括NS5B thumb 1-，thumb 2-，和palm-结构域靶向药物联用无拮抗作用。
在细胞培养中耐药性
研究在含HCV基因1a型和1b复制子-细胞中对simeprevir耐药性的特征。Simeprevir-选择基因型1复制子的96%在NS3蛋白酶位F43，Q80，R155，A156，和/或D168携带1个或多个氨基酸取代，最频观察到是在NS3为D168有取代(78%)。此外，在HCV基因1a型和1b复制子试验利用来自临床分离株携带NS3序列定点[site-directed]突变体和嵌合复制子评价对simeprevir耐药性。在NS3 位F43，Q80，S122，R155，A156，和D168氨基酸取代减低对simeprevir的敏感性。有D168V或A，和R155K取代的复制子显示对simeprevir敏感性巨大减低(在EC50值中倍数变化[FC]大于50)，而其他取代例如Q80K或R，S122R，和D168E显示敏感性较低减低(FC in EC50 值中倍数变化2和50间)。在复制子试验中，其他取代例如Q80G或L, S122G，N或T不减低对simeprevir的敏感性(在EC50值中FC低于2)。在NS3位Q80，S122，R155，和/或D168氨基酸取代当单独发生时伴随对simeprevir敏感性较低减低，当存在组合时对simeprevir减低敏感性多于50-倍。
在临床研究中耐药性
用150 mg OLYSIO与聚乙二醇干扰素alfa和利巴韦林联用治疗的受试者的一项合并分析中，患者没有实现SVR(病毒学治愈)在2b和3期临床试验对照期中, 观察到在180/197例(91%)受试者中在NS3位Q80，S122，R155和/或D168处出现氨基酸取代。在这些位单独取代D168V和R155K或与其他取代组合出现最频(表8)。这些出现取代的大多数曾被证明在细胞培养复制试验中对simeprevir易感性减低。
在没有实现SVR(病毒学治愈)受试者中观察到simeprevir治疗-出现氨基酸取代HCV基因1型亚型-特异性模式。有HCV基因1a型受试者主要地出现单独R155K或与在NS3位Q80，S122和/或D168氨基酸取代组合，而有HCV基因1b型受试者大多数常出现D168V取代(表8)。在有HCV基因1a型受试者有基线Q80K氨基酸取代出现R155K取代观察到最频繁地失败。
耐药性–关联取代的存在
在接受150 mg OLYSIO与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用受试者2b和3期试验治疗失败后在合并分析中评价simeprevir-耐药NS3氨基酸取代的存在。治疗-出现，伴耐药突变体可检测到水平受试者的比例治疗后跟踪中位时间28周(范围0至70周)。在32/66例受试者(48%)耐药突变体保持在可检测到水平有单个出现的R155K和在16/48例受试者(33%)有单个出现D168V。
缺乏检测含一个伴耐药性取代病毒不一定表明耐药病毒不再出现在临床上显著水平。不知道含OLYSIO-耐药性-关联取代病毒的出现或存在的长期临床影响。
基线HCV多态性对治疗反应的影响.relpost{clear:both}
|
