mit einer Mahlzeit seltener auf (47,7%, 45,5% bzw. 22,7%) als im Arm mit Einnahme von 750 mg auf nüchternen Magen (64,4%, 62,2% bzw. 42,2%). Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen vom Grad 3 oder 4 wurden im Arm mit Einnahme von 450 mg mit einer Mahlzeit keine berichtet, wohingegen die Häufigkeit des Auftretens dieser unerwünschten Ereignisse im Arm mit Einnahme von 750 mg auf nüchternen Magen 0%, 6,7% bzw. 6,7% betrug. Das Gesamtsicherheitsprofil in dieser Studie stimmte mit dem bereits für Zykadia ermittelten Profil überein (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
Spezielle Patientengruppen
In sieben klinischen Studien waren 168 von 925 der mit Zykadia behandelten Patienten (18.2%) mindestens 65 Jahre alt. Das Sicherheitsprofil bei Patienten der Altersgruppe ab 65 Jahren war ähnlich wie das bei Patienten der Altersgruppe unter 65 Jahren dies allerdings bei beschränkter Datenlage (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Überdosierung
Es liegen keine bekannten Erfahrungen mit einer Überdosierung beim Menschen vor. Bei allen Fällen einer Überdosierung sollten allgemeine unterstützende Massnahmen eingeleitet werden.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: L01XE28
Wirkungsmechanismus
Ceritinib ist ein oral selektiver ALK-Kinase-Inhibitor. Es hemmt die Autophosphorylierung von ALK, die ALK-vermittelte Phosphorylierung nachgelagerter Signalproteine und die Proliferation ALK-abhängiger Krebszellen in vitro und in vivo.
Bei NSCLC führen ALK-Translokationen zu der Expression des resultierenden Fusionsproteins und der dadurch bedingten ALK-Fehlsignalisierung. Bei den meisten Patienten mit NSCLC ist EML4 der Translokationspartner für ALK. Dadurch entsteht ein EML4-ALK-Fusionsprotein, das die Proteinkinasedomäne von ALK in Fusion mit dem N-terminalen Teil von EML4 enthält. Ceritinib erwies sich als wirksam gegen die EML4-ALK-Kinaseaktivität in einer NSCLC-Zelllinie (H2228), was zu einer Hemmung der Zellproliferation in vitro und bei Mäusen und Ratten zur Rückbildung von Tumoren in H2228-Xenotransplantaten führte.
Pharmakodynamische Eigenschaften
In einem Kinasepanel mit 36 Enzymen hemmte Ceritinib lediglich 2 andere Kinasen mit ungefähr 50 Mal schwächerer Potenz als ALK. Bei allen anderen Kinasen in dem Panel wurde eine mehr als 500 Mal schwächere Potenz als bei ALK festgestellt, was für einen hohen Grad an Selektivität spricht.
Klinische Studien
Zuvor unbehandeltes, ALK-positives, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC – Randomisierte Phase-III-Studie A2301 (ASCEND-4)
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Zykadia zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, ALK-positivem NSCLC mit nicht-squamöser Histologie (mit oder ohne Hirnmetastasen), die mit Ausnahme neoadjuvanter oder adjuvanter Therapien vorgängig noch keine systemische Krebstherapie (darunter ALK-Inhibitoren) erhielten, wurden in der globalen, multizentrischen, randomisierten, offenen Phase-III-Studie A2301 gezeigt.
Insgesamt wurden 376 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert (stratifiziert nach WHO-Leistungsstatus, vorgängiger adjuvanter oder neoadjuvanter Chemotherapie sowie Vorliegen oder Abwesenheit von Hirnmetastase |
