t kein spezifisches Antidot, um eine Überdosierung mit Zaltrap zu behandeln. Eine Überdosierung muss durch die geeignete symptomatische Therapie behandelt werden. Besonders Hypertonie und Proteinurie sind zu überwachen und gegebenenfalls zu behandeln. Der Patient muss unter engmaschiger medizinischer Beobachtung bleiben, um möglicherweise auftretende unerwünschte Wirkungen zu erkennen.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: L01XX44
Wirkungsmechanismus
Die endothelialen Wachstumsfaktoren A und B (vascular endothelial growth factor A, B [VEGF-A, VEGF-B]) und der Plazenta-Wachstumsfaktor (placental growth factor, PlGF) gehören zur VEGF-Familie angiogener Faktoren, die auf endothelialen Zellen eine ausgeprägte mitogene und chemotaktische Wirkung haben und die Gefässpermeabilität steigern können. VEGF-A entfaltet seine Wirkung über zwei Tyrosinkinase-Rezeptoren, VEGFR-1 und FEGFR-2, auf der Oberfläche von Endothelzellen. PlGF und VEGF-B binden ausschliesslich an VEGFR-1, der auch auf der Zelloberfläche von Leukozyten vorkommt. Die exzessive Aktivierung dieser Rezeptoren durch VEGF-A kann zu einer pathologischen Neovaskularisation und einer übermässigen Gefässpermeabilität führen. PlGF ist ebenfalls an einer pathologischen Neovaskularisation und an der Rekrutierung von Entzündungszellen in Tumoren beteiligt.
Aflibercept, in der wissenschaftlichen Literatur auch als VEGF TRAP bezeichnet, ist ein rekombinantes Fusionsprotein. Es besteht aus VEGF-bindenden Fragmenten der extrazellulär gelegenen Domänen der Rezeptoren 1 und 2 für humanes VEGF und ist mit dem Fc-Fragment des menschlichen IgG1 fusioniert. Aflibercept fungiert als löslicher Rezeptor-Lockvogel, der mit höherer Affinität als die nativen Rezeptoren an VEGF-A und die verwandten Liganden PlGF und VEGF-B bindet. Aflibercept wirkt als Ligandenfalle und verhindert die Bindung der endogenen Liganden an ihre artverwandten Rezeptoren. Dadurch wird der durch die Rezeptoren vermittelte Signalweg unterbrochen.
Aflibercept blockiert die Aktivierung der VEGF-Rezeptoren und die Proliferation der Endothelzellen, wodurch das Wachstum neuer Gefässe unterbunden wird, welche Tumore mit Sauerstoff und Nähstoffen versorgen.
Aflibercept bindet humanen VEGF-A (Gleichgewichtsdissoziationskonstante KD 0,5 pM für VEGF-A165 und 0,36 pM für VEGF-A121), humanen PlGF (KD: 39 pM für PlGF-2) und humanen VEGF-B (KD: 1,92 pM) und bildet einen stabilen inerten Komplex ohne erkennbare biologische Aktivität.
Pharmakodynamik
Die Verabreichung von Aflibercept an Mäuse mit durch xenogene oder allogene Transplantation erwirkten Tumoren hat das Wachstum verschiedener Krebsarten gehemmt.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Wirksamkeit und die Sicherheit von Zaltrap wurden im Rahmen einer randomisierten, Placebo kontrollierten Doppelblindstudie bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom untersucht (VELOUR Studie). Die Patienten waren zuvor mit einer Oxaliplatin-basierten Chemotherapie behandelt worden, mit oder ohne vorgängige Bevacizumab-Therapie. Insgesamt wurden 1'226 Patienten randomisiert (1:1) und erhielten entweder Zaltrap (n=612; 4 mg/kg als intravenöse Infusion über 1 Stunde am Tag 1) oder Placebo (n=614) in Ko |
