部份中文博舒替尼处方资料（仅供参考）
商品名：Bosulif comprimé pelliculé
英文名：Bosutinib
中文名：博舒替尼薄膜片
生产商：辉瑞制药
药品介绍
2016年7月12日，抗癌药Bosulif（Bosutinib）已被欧洲药品管理局批准，用于慢性髓性白血病（CML）的治疗。
Bosulif (bosutinib)是酪氨酸激酶Src/Ab1双重抑制剂，是继伊马替尼、尼罗替尼、达沙替尼之后第四个获批的TKI抑制剂。2012年9月，获美国FDA批准，用于慢性髓性白血病治疗；2013年，获得欧洲药品管理局批准，同样用于CML治疗。
作用机制
博舒替尼属于一类被称为激酶抑制剂的药理学产品。博舒替尼抑制促进CML的异常BCR-ABL激酶。建模研究表明博舒替尼结合BCR-ABL的激酶结构域。Bosutinib还是Src家族激酶的抑制剂，包括Src、Lyn和Hck。Bosutinib 最低限度地抑制血小板衍生生长因子(PDGF)受体和c-Kit。
在体外研究中，博舒替尼抑制已建立的CML细胞系、Ph+ ALL细胞系和患者来源的原代原始 CML 细胞的增殖和存活。博舒替尼抑制18种伊马替尼抗性形式的BCR-ABL中的16种，在小鼠骨髓细胞系中表达。博舒替尼治疗减少了在裸鼠中生长的CML肿瘤的大小，并抑制了表达伊马替尼抗性形式的BCR-ABL的小鼠骨髓肿瘤的生长。博舒替尼还抑制受体酪氨酸激酶c-Fms、EphA和B受体、Trk家族激酶、Axl家族激酶、Tec家族激酶、ErbB家族的一些成员、非受体酪氨酸激酶Csk、Ste20 家族的丝氨酸/苏氨酸激酶和2种钙调素依赖性蛋白激酶。
适应症
Bosulif适用于治疗以下成年患者：
• 新诊断的慢性期(CP)费城染色体阳性慢性粒细胞白血病(Ph+CML)。
• CP、加速期(AP)和急变期(BP)Ph+CML以前用一种或多种酪氨酸激酶抑制剂[TKI(s)]治疗过，并且伊马替尼、尼罗替尼和达沙替尼不适合他们的治疗选择。
用法与用量
治疗应由在CML患者的诊断和治疗方面经验丰富的医生开始。
剂量
新诊断的CP Ph+CML
推荐剂量为每天一次400毫克博舒替尼。
CP、AP或BP Ph+CML对先前治疗有抵抗或不耐受推荐剂量为每天一次500毫克博舒替尼。
在这两种适应症的临床试验中，博舒替尼的治疗一直持续到疾病进展或无法耐受治疗。
剂量调整
在对先前治疗耐药或不耐受的CML患者进行的1/2期临床研究中，允许在第8周前未能证明完全血液学反应(CHR)的患者的剂量从500mg每天一次增加到600mg。或在第12周之前完全细胞遗传学反应(CCyR)，并且没有可能与研究产品相关的3级或更高级别的不良事件。然而，在新诊断的CP CML患者接受400毫克博舒替尼治疗的3期研究中，如果患者未能证明断点集群区域-Abelson，则允许将剂量增加100毫克至最大600毫克，每天一次与食物一起服用(BCR-ABL)在第3个月时≤10%，在升级时没有3级或4级不良反应，并且所有2级非血液学毒性至少解决为1级。
在1/2期临床研究中，对既往治疗耐药或不耐受且开始≤500mg 治疗的CML患者中，93名（93/558；16.7%）患者的剂量增加至每天600mg。
在新诊断的CP CML患者开始以400mg博舒替尼治疗的第3期研究中，共有46名患者（17.2%）接受了剂量递增至500mg。此外，博舒替尼治疗组中5.6%的患者剂量进一步增加至600mg。
尚未研究超过600毫克/天的剂量，因此不应给予。
不良反应的剂量调整
非血液学不良反应
如果出现临床上显着的中度或重度非血液学毒性，应中断博舒替尼，并在毒性消除后以每天一次减少100mg的剂量重新开始服用。如果临床上合适，应考虑在每天一次减少剂量之前重新增加剂量。已在患者中使用低于300毫克/天的剂量；然而，疗效尚未确定。
肝转氨酶升高：如果发生肝转氨酶升高>5×机构正常上限 (ULN)，则应中断博舒替尼直至恢复至≤2.5×ULN，此后可恢复至400mg 每天一次。如果恢复时间超过4周，应考虑停用博舒替尼。如果转氨酶升高≥3×ULN与胆红素升高>2×ULN和碱性磷酸酶<2×ULN 同时发生，应停用博舒替尼。
腹泻：对于NCI不良事件通用术语标准(CTCAE)3-4级腹泻，应中断博舒替尼，并在恢复至≤1 级后以400mg每天一次恢复。
血液学不良反应
对于严重或持续性中性粒细胞减少症和血小板减少症，建议减少剂量，如表1所述：
表1-中性粒细胞减少症和血小板减少症的剂量调整
ANCa<1.0×109/L     保留博舒替尼直至ANC≥1.0×109/L
和/或               和血小板≥50×109/L。
血小板<50×109/L    如果在2周内恢复，则恢复相同剂量的
                    博舒替尼治疗。 如果血细胞计数保持
                    低水平>2周，恢复后将剂量减少100mg
                    并恢复治疗。
                    如果血细胞减少症复发，恢复后再减少
                    剂量100mg并恢复治疗。
                    已使用低于300毫克/天的剂量；然而，
                    疗效尚未确定。
ANC=绝对中性粒细胞计数
特殊人群
老年患者（≥65岁）
老年人不需要特定的剂量建议。由于老年人的信息有限，因此对这些患者应谨慎行事。
肾功能不全
血清肌酐>1.5×ULN的患者被排除在CML研究之外。在研究期间观察到中度和重度肾功能不全患者的暴露量（曲线下面积 [AUC]）增加。
新诊断的CP Ph+CML
在有中度肾功能损害的患者中（肌酐清除率[CLCr]30至50mL/min，由Cockcroft-Gault公式估计），博舒替尼的推荐剂量为每天300mg，随餐服用。
在有严重肾功能损害的患者中（CLCr<30mL/min，通过Cockcroft-Gault公式估计），博舒替尼的推荐剂量为每天200mg，随食物服用。
如果中度肾功能不全患者没有出现严重或持续的中度不良反应，并且没有达到足够的血液学检查，可以考虑将剂量增加至400mg每日一次随餐服用，对于中度肾功能不全患者或至 300 mg 每日一次用于重度肾功能不全患者。细胞遗传学或分子反应。
CP、AP或BP Ph+CML对先前治疗有抵抗或不耐受
对于中度肾功能不全（CLCr 30至50mL/min，通过 Cockcroft-Gault 公式计算）的患者，博舒替尼的推荐剂量为每天400mg。
对于重度肾功能不全（CLCr<30mL/min，通过Cockcroft-Gault 公式计算）的患者，博舒替尼的推荐剂量为每天300mg。
中度肾功能不全患者的剂量增加至500mg 每天一次或重度肾功能不全患者的剂量增加至400mg 每天一次，用于未出现严重或持续中度不良反应的患者，如果他们未达到足够的血液学检查、细胞遗传学或分子反应。
心脏疾病
在临床研究中，排除了患有不受控制或显着心脏病（例如，近期心肌梗塞、充血性心力衰竭或不稳定型心绞痛）的患者。对患有相关心脏疾病的患者应谨慎。
最近或正在进行的有临床意义的胃肠道疾病
在临床研究中，排除了近期或持续有临床意义的胃肠道疾病（例如，严重呕吐和/或腹泻）的患者。对于近期或正在发生有临床意义的胃肠道疾病的患者应谨慎。
儿科人群
尚未确定博舒替尼在18岁以下儿童和青少年中的安全性和有效性。没有可用数据。
给药方法
Bosulif应与食物一起每天口服一次。如果错过剂量超过12小时，则不应给予患者额外剂量。患者应在第二天服用通常的处方剂量。
禁忌症
对活性物质或列出的任何赋形剂过敏。
肝损伤。
保质期
4 年。
储存的特别注意事项
该药品不需要任何特殊的储存条件。
容器的性质和内容
白色不透明3层PVC/聚氯三氟乙烯/PVC 泡罩，采用压入式箔背衬密封，内含14或15片药片。
Bosulif 100 毫克薄膜衣片
每个纸箱包含 28、30或112片。
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Bosulif 400mg, comprimé pelliculé, boîte de 2plaquettes de14
Bosulif est un médicament sous forme de comprimé pelliculé (28) à base de Bosutinib (400 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 23/04/2018 par PFIZER PFE FRANCE au prix de 3 340,45€.
Posologie et mode d'administration
La thérapie doit être instaurée par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des patients atteints de LMC.
Posologie
LMC Ph+ en PC nouvellement diagnostiquée
La dose recommandée est de 400 mg de bosutinib une fois par jour.
LMC Ph+ en PC, PA ou CB avec résistance ou intolérance au traitement précédent
La dose recommandée est de 500 mg de bosutinib une fois par jour.
Dans les essais cliniques menés sur les deux indications, le traitement par bosutinib a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou intolérance du traitement.
Ajustements posologiques
Dans l'étude clinique de phase 1/2 menée chez des patients atteints de LMC présentant une résistance ou une intolérance au traitement précédent, des augmentations de la dose de 500 mg à 600 mg une fois par jour (au moment des repas) ont été autorisées chez les patients n'ayant pas présenté de réponse hématologique complète (RHC) dans les 8 semaines ou de réponse cytogénétique complète (RCyC) dans les 12 semaines et n'ayant pas présenté d'événements indésirables de grade 3 ou supérieur susceptibles d'être liés au médicament expérimental. Alors que, dans l'étude de phase 3 menée chez des patients atteints de LMC-PC nouvellement diagnostiquée traités par 400 mg de bosutinib, des augmentations de dose par paliers de 100 mg jusqu'à 600 mg maximum une fois par jour (au moment des repas) ont été autorisées si le patient ne présentait pas un taux du transcrit breakpoint cluster region-Abelson (BCR-ABL) ≤ 10 % au Mois 3, si le patient ne présentait pas d'effet indésirable de grade 3 ou 4 au moment de l'augmentation, et que toutes les toxicités non hématologiques de grade 2 aient été résolues et soient revenues au moins au grade 1.
Dans l'étude clinique de phase 1/2 menée chez des patients atteints de LMC présentant une résistance ou une intolérance au traitement précédent et ayant débuté un traitement≤500 mg, 93 (93/558 ; 16,7 %) patients ont reçu des augmentations de dose jusqu'à 600 mg par jour.
Dans l'étude de phase 3 menée chez des patients atteints de LMC-PC nouvellement diagnostiquée ayant débuté le traitement par bosutinib à 400 mg, 46 patients (17,2 %) au total ont reçu des augmentations de dose jusqu'à 500 mg. De plus, 5,6 % des patients du bras de traitement par bosutinib ont reçu d'autres augmentations de dose jusqu'à 600 mg.
Les doses supérieures à 600 mg/jour n'ont pas fait l'objet d'études et ne doivent pas être administrées.
Ajustements posologiques consécutifs à des effets indésirables
Effets indésirables non hématologiques
En cas de développement d'une toxicité non hématologique modérée ou sévère cliniquement significative, le traitement par bosutinib doit être interrompu et peut être repris à une dose réduite d'un palier de 100 mg une fois par jour après résolution de la toxicité. Si cliniquement indiqué, une nouvelle augmentation peut être envisagée à la dose reçue avant la réduction de la dose en une prise une fois par jour (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Des doses inférieures à 300 mg/jour ont été utilisées chez certains patients. Toutefois, l'efficacité n'a pas été établie.
Elévation des transaminases hépatiques : en cas d'élévation des transaminases hépatiques > 5 x la limite supérieure de la normale (LSN), le traitement par bosutinib doit être interrompu jusqu'à un retour à un taux ≤ 2,5 x LSN, et pourra être repris à une dose de 400 mg une fois par jour. Si le taux est toujours trop élevé après 4 semaines, l'arrêt du traitement par bosutinib doit être envisagé. Si l'élévation des transaminases ≥ 3 x LSN s'accompagne d'une élévation de la bilirubine > 2 x LSN et un taux de phosphatase alcaline < 2 x LSN, le traitement par bosutinib doit être arrêté (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Diarrhée: en cas de diarrhée de grade 3-4 selon la classification NCI Critères de Terminologie Communs pour les Evénements Indésirables (CTCAE), le traitement par bosutinib doit être interrompu et peut être repris à une dose de 400 mg une fois par jour après un retour au grade ≤1 (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Effets indésirables hématologiques
Des réductions de la dose sont recommandées en cas de neutropénie et de thrombopénie sévères ou persistantes, comme décrit au tableau 1 :
Tableau 1 - Ajustements posologiques en cas de neutropénie et de thrombopénie
Populations spécifiques
Patients âgés (≥ 65 ans)
Aucune recommandation posologique spécifique n'est nécessaire pour les patients âgés. Etant donné que l'information disponible chez les patients âgés est limitée, la prudence est de rigueur dans cette population.
Atteinte de la fonction rénale
Les patients dont la créatinine sérique est > 1,5 x LSN ont été exclus des études sur la LMC. Une augmentation de l'exposition (aire sous la courbe [ASC]) chez les patients souffrant d'une atteinte modérée ou sévère de la fonction rénale a été observée pendant les études.
LMC Ph+ en PC nouvellement diagnostiquée
Chez les patients présentant une atteinte modérée de la fonction rénale (clairance de la créatinine [ClCr] comprise entre 30 et 50 ml/min, selon la formule de Cockcroft-Gault), la dose recommandée de bosutinib est de 300 mg par jour au moment des repas (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).
Chez les patients présentant une atteinte sévère de la fonction rénale (ClCr < 30 ml/min, selon la formule de Cockcroft-Gault), la dose recommandée de bosutinib est de 200 mg par jour au moment des repas (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).
Une augmentation de la dose à 400 mg une fois par jour (prise au moment des repas) chez les patients présentant une atteinte modérée de la fonction rénale et à 300 mg une fois par jour chez les patients présentant une atteinte sévère de la fonction rénale peut être envisagée sous réserve qu'ils n'aient pas présenté d'effets indésirables sévères ou modérés persistants, et s'ils ne sont pas en réponse hématologique, cytogénétique ou moléculaire adéquate.
LMC Ph+ en PC, PA ou CB avec résistance ou intolérance au traitement précédent
Chez les patients présentant une atteinte modérée de la fonction rénale (ClCr comprise entre 30 et 50 ml/min, selon la formule de Cockcroft-Gault), la dose recommandée de bosutinib est de 400 mg par jour (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).
Chez les patients présentant une atteinte sévère de la fonction rénale (ClCr < 30 ml/min, selon la formule de Cockcroft-Gault), la dose recommandée de bosutinib est de 300 mg par jour (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).
Une augmentation de la dose à 500 mg une fois par jour chez les patients souffrant d'une atteinte modérée de la fonction rénale et à 400 mg une fois par chez les patients souffrant d'une atteinte sévère de la fonction rénale peut être envisagée sous réserve qu'ils n'aient pas présenté d'effets indésirables sévères ou modérés persistants, et s'ils ne sont pas en réponse hématologique, cytogénétique ou moléculaire adéquate.
Affections cardiaques
Les patients atteints d'affections cardiaques non contrôlées ou significatives (par. ex. infarctus du myocarde récent, insuffisance cardiaque congestive ou angor instable) ont été exclus des études cliniques. Il convient de faire preuve de prudence chez les patients souffrant d'affections cardiaques cliniquement pertinentes (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Affections gastro-intestinales cliniquement significatives récentes ou en cours
Les patients atteints d'affections gastro-intestinales cliniquement significatives récentes ou en cours (par. ex. diarrhée et/ou vomissements sévères) ont été exclus des études cliniques. Il convient de faire preuve de prudence chez les patients souffrant d'affections gastro-intestinales cliniquement significatives récentes ou en cours (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de bosutinib chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Bosulif doit être pris par voie orale une fois par jour, au moment des repas (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). En cas d'omission d'une dose depuis plus de 12 heures, le patient ne doit pas recevoir de dose supplémentaire. Il doit prendre la dose prescrite habituelle le lendemain.
Comprimé pelliculé.
Comprimé pelliculé orange, ovale et biconvexe (largeur : 8,8 mm; longueur : 16,9 mm), avec la mention « Pfizer » gravée d'un côté et « 400 » de l'autre.
Durée et précautions particulières de conservation
Durée de conservation :
4 ans.
Précautions particulières de conservation :
Pas de précautions particulières de conservation.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Plaquette opaque blanche 3 couches en PVC/ PCTFE/ PVC scellée à l'aide d'une pellicule enfonçable en aluminium, contenant 14 comprimés.
Chaque carton contient 28 comprimés.
Full description information attachment:
https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/27795
https://sante.lefigaro.fr/medicaments/3014622-bosulif-400mg-cpr-28