部份中文司利弗明处方资料（仅供参考）
商品名：Kymriah Infusionsdispersion
英文名：tisagenlecleucel
中文名：司利弗明细胞输注分散液
生产商：诺华制药
药品简介
2018年8月27日，欧盟委员会(EC)已经批准了Kymriah(tisagenlecleucel，曾名为CTL019)的两个适应症，分别为：
▪ 用于治疗B细胞前体急性淋巴性白血病(ALL)，且病情难治，或出现两次及以上复发的25岁以下患者
▪ 用于治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤(r/r DLBCL)的成人患者(先前接受过两次或以上的系统治疗)
作用机制
Tisagenlecule是一种自体免疫细胞癌症治疗方法，它使用编码嵌合抗原受体（CAR）的转基因对患者自身的T细胞进行重新编程，以识别并消除CD19表达细胞。CAR由识别CD19的小鼠单链抗体片段组成，并与4-1BB（CD137）和CD3ζ。CD3-zeta组分对于启动T细胞活化和抗肿瘤活性至关重要，而4-1BB增强了替沙那白细胞的扩增和持久性。在与CD19表达细胞结合后，CAR传递促进T细胞扩增和持续性的信号蒂萨根莱克尔。
适应症
Kymriah用于治疗：
•25岁以下（含25岁）的儿童和年轻成人患者，患有难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL），在移植后复发或第二次或以后复发。
•两种或多种系统治疗后复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的成年患者。
•两种或多种系统治疗后复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）的成年患者。
用法与用量
Kymriah必须在合格的治疗中心进行治疗。治疗应在具有血液学恶性肿瘤治疗经验的医疗专业人员的指导和监督下开始，并接受Kymriaa治疗患者的管理和管理培训。用于细胞因子释放综合征（CRS）的Tocilizumab和急救设备必须在输液前为每位患者提供。治疗中心必须在8小时内获得额外剂量的tocilizumab。在不使用tocilizumab的特殊情况下由于欧洲药品管理局短缺目录中列出的短缺，必须在输注前提供治疗CRS而非tocilizumab的适当替代措施。
Kymriah仅用于自体使用。Kymriaa的制造和释放通常需要3-4周。
剂量
儿科和年轻成人B细胞ALL患者的剂量
-对于50 kg及以下的患者：0.2至5x106 CAR阳性活T细胞/kg体重。
-对于50 kg以上的患者：0.1至2.5x108 CAR阳性活T细胞（非体重）。
成人DLBCL和FL患者的剂量
-0.6至6x108 CAR阳性活T细胞（非基于重量）。
治疗前调理（淋巴消耗化疗）在开始淋巴消耗方案之前，必须确认Kymriah的可用性。对于B细胞ALL和DLBCL适应症，建议在完成淋巴消耗化疗后2至14天输注Kymriah。对于FL，建议在完成淋巴消耗化疗后2至6天输注Kymriah。
如果患者在输注前一周内出现显著的血细胞减少，例如白细胞（WBC）计数≤1000个细胞/µL，则可省略淋巴结清除化疗。
如果完成淋巴消耗性化疗和融合之间的延迟超过4周，且WBC计数>1000个细胞/μL，则患者应在接受Kymriah之前接受淋巴消耗性化学治疗。
B细胞ALL
推荐的淋巴消耗化疗方案是：
-氟达拉滨（30mg/m2，每天静脉注射4天）和环磷酰胺（500mg/m2，从第一剂氟达拉滨开始每天静脉注射2天）。
如果患者之前曾患过4级出血性膀胱炎（环磷酰胺），或在淋巴消耗性化疗前短时间服用含环磷酰胺的方案，表现出化疗难治状态，则应使用以下方法：
-阿糖胞苷（500mg/m2，每天静脉注射2天）和依托泊苷（150mg/m2，从第一剂阿糖胞苷开始静脉注射3天）。DLBCL和FL推荐的淋巴消耗化疗方案是：
-氟达拉滨（25mg/m2每天静脉注射3天）和环磷酰胺（250mg/m2，每天静脉注射，从第一剂氟达拉滨开始3天）。
如果患者之前曾患过4级出血性膀胱炎（环磷酰胺），或在淋巴消耗性化疗前短时间服用含环磷酰胺的方案，表现出化疗难治状态，则应使用以下方法：
-苯达莫司汀（每天静脉注射90mg/m2，持续2天）。
用药前
为了最大限度地减少潜在的急性输液反应，建议患者在注射Kymriah后约30至60分钟内预先服用扑热息痛和苯海拉明或另一种H1抗组胺药。除危及生命的紧急情况外，任何时候都不应使用皮质类固醇。
在一些风险患者组中，输注Kymriah治疗前的临床评估应延迟。
输液后监测
-在输注后的头10天，应每天监测患者的潜在细胞因子释放综合征、神经事件和其他毒性的体征和症状。
医生应考虑在输注后的前10天或细胞因子释放综合征和/或神经系统事件的第一体征/症状时住院。
-输注后的前10天，医生应自行决定对患者进行监测。
-应指导患者在输注后至少4周内保持在合格临床设施附近（行程2小时内）。
特殊人群
儿科人群
B细胞ALL：在3岁以下的儿科患者中使用Kymriah的经验有限。
描述了该年龄组的现有数据。
DLBCL：Kymriah对18岁以下儿童和青少年的安全性和有效性尚未确定。描述了当前可用的数据，但无法对posology提出任何建议。
FL：Kymriah对18岁以下儿童和青少年的安全性和有效性尚未确定。没有可用数据。
老年人
B细胞ALL：Kymriah在该人群中的安全性和有效性尚未确定。
DLBCL和FL：65岁以上的患者无需调整剂量。
乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）或人类免疫缺陷病毒（HIV）血清阳性患者没有为HIV、活动性HBV或活动性HCV感染检测阳性的患者制造Kymriah的经验。这些患者的白血病材料不会被用于Kymriaa的制造。在收集用于制造的细胞之前，必须根据临床指南进行HBV、HCV和HIV的筛查。
给药方法
Kymriah仅用于静脉注射。
处理或服用药物前应采取的预防措施本药物含有转基因人血细胞。处理Kymriah的医疗保健专业人员应采取适当的预防措施（戴手套和眼镜），以避免与任何人类衍生材料一样的传染病传播。
输液准备
在Kymriah输液之前，必须确认患者的身份与输液袋上的基本唯一患者信息相匹配。
应协调Kymriah解冻和输液的时间。有关输液袋检查和解冻的详细信息，请参阅第6.6节。应提前确认输液开始时间，并调整解冻时间，以便在接受者准备好时Kymriah可用于输液。
一旦Kymriah解冻并处于室温（20°C-25°C），应在30分钟内输注，以保持最大的产品活力，包括输注期间的任何中断。
管理
Kymriah应通过无乳胶静脉输注管进行静脉输注，无需白细胞消耗过滤器，通过重力流以每分钟约10至20mL的速度输注。应输注输液袋中的所有内容物。输注前应使用9mg/mL（0.9%）氯化钠注射液灌注管道，并在输注后冲洗管道。当注射完全部体积的Kymriah后，应使用10至30 mL氯化钠9mg/mL（0.9%）溶液冲洗输液袋，以便通过反向灌注进行注射，以确保尽可能多的细胞被注入患者体内。
如果给药Kymriah的体积≤20mL，静脉推注可作为替代给药方法。
有关处理的特殊预防措施。
保质期
9个月。
解冻后应立即给药。解冻后，产品应保持在室温（20°C-25°C），并在30分钟内注入，以保持最大的产品活力，包括注入期间的任何中断。
储存的特殊预防措施
储存和运输温度低于-120°C，例如在液氮蒸气相低温储存容器中。
药品解冻后的储存条件。
使用、给药或植入乙烯-醋酸乙烯酯（EVA）输液袋的容器和特殊设备的性质和内容物，该输液袋带有聚氯乙烯（PVC）管和鲁尔针接口接头，由鲁尔锁定帽封闭，鲁尔锁定盖包含10-30mL（50mL袋）或30-50mL（250mL袋）细胞分散液。
每个输液袋放置在第二包装层中。
一个单独的治疗剂量包括1个或多个输液袋
注：本品可供应；需提前35个工作日订购
请参阅随附的KYMRIAH完整处方信息：
https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/kymriah
-epar-product-information_en.pdf
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Kymriah 1.2x106 bis 6x108 Zellen Infusionsdispersion
WIRKSTOFF
Tisagenlecleucel
HERSTELLER
Novartis
MARKTEINFÜHRUNG (D)
09/2018
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Indikationen
Kymriah ist zugelassen zur Behandlung von Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen im Alter bis zu 25 Jahren mit refraktärer oder rezidivierter akuter lymphatischer B-Zell-Leukämie (ALL) sowie von Erwachsenen mit rezidiviertem oder refraktärem diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) nach zwei oder mehr Linien einer systemischen Therapie. Kymriah wird individuell angefertigt und in ein bis drei tiefgefrorenen Infusionsbeuteln ausgeliefert, die insgesamt 1,2 x 106 bis 6 x 108 CAR-positive lebensfähige T-Zellen enthalten.
Wirkmechanismus
Tisagenlecleucel ist ein gänzlich neuer Therapieansatz in der Onkologie: Bei Tisagenlecleucel handelt es sich um patienteneigene T-Zellen, die durch Genmodifikation so verändert wurden, dass sie einen chimären Antigenrezeptor (CAR) exprimieren. Dieser Rezeptor richtet sich gegen CD19, ein Oberflächenantigen bestimmter Leukämiezellen. Kommt eine den chimären Antigenrezeptor tragende T-Zelle mit CD19 in Kontakt, wird sie aktiviert; sie zerstört daraufhin die CD19 tragende B-Zelle und vermehrt sich. Dem Immunsystem des Patienten wird somit beigebracht, den Krebs zu bekämpfen.
Anwendungsweise und -hinweise
Dem Patienten werden zunächst per Leukapherese weiße Blutkörperchen entnommen und diese zur Bearbeitung an Novartis geschickt. In einer spezialisierten Einheit des Herstellers erfolgt dann die Extraktion der T-Zellen und deren Umprogrammierung mittels eines lentiviralen Vektors. Herstellung und Freigabe des Medikaments dauern im Allgemeinen drei bis vier Wochen. 2 bis 14 Tage vor der Anwendung von Kymriah soll der Patient eine Chemotherapie zur Konditionierung erhalten. Alle diese Schritte sind genau zu planen und im Voraus zeitlich aufeinander abzustimmen. Die Infusion selbst muss dann innerhalb von 30 Minuten erfolgen.
Kymriah darf nur an qualifizierten Behandlungszentren von speziell geschultem Personal verabreicht werden. Vor der Infusion muss sichergestellt sein, dass eine Notfallausrüstung sowie mindestens vier Dosen des Anti-Interleukin-6-Antikörpers Tocilizumab (RoActemra®) vorhanden sind. Der Grund für diese Vorsichtsmaßnahme ist, dass Tisagenlecleucel häufig ein Zytokin-Freisetzungssyndrom auslöst, eine massive Freisetzung von Zytokinen aus T-Zellen, die unter anderem zu Blutdruckabfall, Gehirnödem, Schock und Herzstillstand führen kann. Tocilizumab dämpft diese überschießende Immunantwort, ohne dass die CAR-T-Zellen darunter leiden. Corticosteroide können dagegen den Erfolg der Therapie beeinträchtigen, weshalb sie außer in lebensbedrohlichen Notfällen nicht angewendet werden sollen.
Nebenwirkungen
Tisagenlecleucel kann viele schwerwiegende Nebenwirkungen auslösen, allen voran ein Zytokin-Freisetzungssyndrom. Die Patienten müssen deshalb mindestens in den ersten zehn Tagen nach der Infusion engmaschig überwacht werden. Je nach Schwere sollen sie mit Antibiotika, Antipyretika, Sauerstoff, intravenöser Flüssigkeitszufuhr, Vasopressoren oder Tocilizumab behandelt werden. Die Fachinformation enthält hierzu detaillierte Anweisungen.
Auch Neurotoxizitäten sind häufig, die sich etwa durch Verwirrtheit, Delirium oder Krampfanfälle äußern können. Die Behandlung dieser Nebenwirkung erfolgt abhängig von der zugrundeliegenden Pathophysiologie.
Infolge der Therapie mit Tisagenlecleucel kann es außerdem zu einem dauerhaften Abfall der Gammaglobuline kommen. Um Infektionen vorzubeugen, sollten Patienten dann eine Ersatztherapie oder eine Antibiotikaprophylaxe erhalten.
Kontraindikationen und Vorsichtsmaßnahmen
Patienten mit aktiver Hepatitis-B-, Hepatitis-C- oder HIV-Infektion kommen für die Therapie mit Tisagenlecleucel nicht infrage.
Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.
Studien
In der Indikation ALL erhielten bislang 160 Patienten Kymriah im Rahmen von Studien, 75 davon in der Phase-II-Zulassungsstudie B2202. Von diesen erreichten 61 (81,3 Prozent) eine komplette Remission mit vollständiger beziehungsweise unvollständiger Wiederherstellung des Blutbildes. Das mediane Überleben war zum Zeitpunkt der Markteinführung (September 2018) noch nicht erreicht. Sechs Monate nach der Behandlung betrug die Überlebenswahrscheinlichkeit 90,3 Prozent, zwölf Monate danach 76,4 Prozent.
Für die Zulassung bei DLBCL war die Phase-II-Studie C2201 mit insgesamt 165 Patienten ausschlaggebend. Von den 93 auswertbaren Patienten, die eine Infusion erhalten hatten, sprachen 37 (39,8 Prozent) komplett auf die Therapie an und 11 (11,8 Prozent) teilweise. Nach sechs Monaten betrug die Wahrscheinlichkeit, rezidivfrei zu sein, 68,2 Prozent, nach zwölf Monaten 65,1 Prozent.
Hintergrundinfos
Mit Tisagenlecleucel behandelte Patienten dürfen später kein Blut und keine Organe spenden. Da sie lebenslang ein erhöhtes Krebsrisiko haben, sollten sie im weiteren Verlauf regelmäßig untersucht werden. Sollten sie später einmal einen HIV-Test machen, ist zu beachten, dass dieser falsch positiv ausfallen kann. Der Grund dafür ist eine mögliche Kreuzreaktion zwischen dem bei der Herstellung von Kymriah verwendeten Lentivirus und HIV.
Besonderheiten
Kymriah ist bei Temperaturen nicht über -120 °C aufzubewahren und zu transportieren, zum Beispiel in einem Gefäß zur Tieftemperaturlagerung (Dewar) in der Dampfphase von Flüssigstickstoff.
Es muss außerdem in der Original-Schutzhülle (Tyvek), die die Schutzkassette mit dem Infusionsbeutel enthält, aufbewahrt werden.
Kymriah ist verschreibungspflichtig.