部份中文甲磺酸艾瑞布林处方资料（仅供参考）
英文名：Eribulin mesylate
商品名：Halaven
中文名：甲磺酸艾瑞布林注射剂
生产商：卫材制药
药品简介
近日，欧盟方面也传来喜讯，欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）批准Halaven用于既往接受含蒽环类疗法治疗晚期或转移性病情的不可切除性脂肪肉瘤（liposarcoma）成人患者。
迄今为止，Halaven是首个也是唯一一个在III期临床中治疗晚期或复发性和转移性软组织肉瘤（STS，2种亚型：平滑肌肉瘤或脂肪肉瘤）表现出总生存期（OS）受益的单一制剂系统疗法。
作用机制
甲磺酸艾瑞布林是一种微管动力学抑制剂，属于类抗肿瘤药halichondrin。它是从海洋海绵Halichondria okadai分离得到的天然产物halichondrin B的结构简化的合成类似物。
甲磺酸艾瑞布林抑制微管的生长期而不影响缩短期，并将微管蛋白隔离为非生产性聚集体。Eribulin通过基于微管蛋白的抗有丝分裂机制发挥作用，导致G2/M细胞周期阻滞，有丝分裂纺锤体破裂，并最终导致长期不可逆的有丝分裂阻断后凋亡细胞死亡。
适应症
HALAVEN用于治疗局部局部晚期或转移性乳腺癌的成年患者，这些患者至少经过一种针对晚期疾病的化疗方案后才进展。除非患者不适合这些治疗，否则以前的治疗应在辅助或转移性治疗中包括蒽环类药物和紫杉烷类药物。
HALAVEN适用于已接受过蒽环类药物治疗的成年不可切除脂肪肉瘤的成年患者（除非不适合）用于晚期或转移性疾病。
用法与用量
作为即用型溶液的艾瑞布林推荐剂量为1.23mg/m2，应在每21天周期的第1天和第8天静脉注射2至5分钟。
请注意：
在欧盟，推荐剂量是指活性物质（eribulin）的基础。计算给患者的单个剂量必须基于包含0.44mg/ml eribulin的即用型溶液的强度和1.23mg/m2的推荐剂量。
下面显示的减少剂量建议也显示为根据即用溶液的强度给药的eribulin剂量。
在关键性试验中，相应的出版物和其他一些地区，例如在美国和瑞士，推荐剂量基于盐形式（甲磺酸艾瑞布林）。
患者可能会感到恶心或呕吐。应该考虑包括皮质类固醇在内的止吐药的预防措施。
治疗期间的剂量延迟
对于以下任何情况，应在第1天或第8天延迟HALAVEN的管理：
-嗜中性白血球绝对计数（ANC）<1x109/l
-血小板<75 x109/l
-3或4级非血液学毒性。
治疗期间减少剂量
下表列出了用于再治疗的减少剂量的建议。
先前使用哈拉文后出现不良反应               推荐剂量的Eribulin
血液学：
ANC<0.5 x109/l，持续超过7天
ANC<1x109/l嗜中性白血球减少症并发烧或感染
血小板<25x109/l血小板减少
血小板<50 x109/l血小板减少症并发出血       0.97毫克/平方米
或需要输血或血小板输注
非血液学：
前一个周期的任何3年级或4年级
再次发生上述任何血液学或非血液学不良反应
尽管减少到0.97毫克/平方米                  0.62毫克/平方米
尽管减少到0.62毫克/平方米                  考虑停药
减少后，不应重新增加eribulin的剂量。
肝功能不全的患者
转移引起的肝功能受损
在21天周期的第1天和第8天，在2至5分钟内静脉内给予轻度肝功能不全（Child-Pugh A）患者推荐的eribulin剂量为0.97mg/m2。在21天周期的第1天和第8天，在2至5分钟内静脉内给予中度肝功能不全（Child-Pugh B）患者推荐的eribulin剂量为0.62mg/m2。
尚未研究严重肝功能不全（Child-Pugh C），但是，如果在这些患者中使用eribulin，预计需要更显着的剂量减少。
肝硬化导致肝功能受损
该患者组尚未研究。以上剂量可用于轻度和中度损伤，但建议密切监测，因为可能需要重新调整剂量。
肾功能不全的患者
一些中度或重度肾功能受损（肌酐清除率<50ml/min）的患者可能增加了eribulin的暴露量，可能需要减少剂量。对于所有肾功能不全的患者，建议谨慎并密切监测安全性。
老年患者
不建议根据患者年龄调整剂量。
小儿
HALAVEN在儿童和青少年中没有相关用途，可用于乳腺癌的指征。
在软组织肉瘤中，从出生到18岁的儿童，HALAVEN的安全性和有效性尚未确定。无可用数据。
给药方法
HALAVEN用于静脉内使用。可将剂量稀释至最多100ml氯化钠9 mg/ml（0.9％）溶液进行注射。不应在5％葡萄糖输注溶液中稀释。有关给药前药物产品稀释的说明。给药前应确保良好的外周静脉通路或专利中心线。没有证据表明甲磺酸艾瑞布林是一种发泡剂或刺激性物质。万一发生外渗，应对症治疗。有关处理细胞毒性药物的信息。
禁忌症
-对活性物质或所列的任何赋形剂过敏
-母乳喂养
保质期
未打开的小瓶
5年。
使用中的保质期
从微生物学的角度来看，除非打开方法能排除微生物污染的风险，否则应立即使用该产品。如果不立即使用，则用户应负责使用中的存储时间和条件。
如果不立即使用，则哈拉芬（HALAVEN）作为注射器中的未稀释溶液通常在25°C和环境照明下不应存放超过4小时，或在2°C-8°C下不应存放超过24小时。
注射用哈拉文稀释溶液（0.018mg/ml到0.18 mg/ml eribulin在氯化钠9mg/ml（0.9％）中）的注射溶液在2°C-8°C的温度下不应保存超过24小时在受控和经过验证的无菌条件下进行。
特殊的储存注意事项
该药品不需要任何特殊的存储条件。
有关首次打开或稀释药品后的储存条件。
容器的性质和内容
5毫升I型玻璃小瓶，带特氟龙涂层，丁基橡胶塞和带有密封盖的可翻转铝，含2毫升溶液。
5毫升I型玻璃小瓶，带特氟龙涂层，丁基橡胶塞和带有密封盖的可翻转铝，含3毫升溶液。
包装大小为1或6小瓶的纸箱。
完整说明资料附件：
https://www.medicines.org.uk/emc/product/4517/smpc
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Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz®
HALAVEN®
Eisai Pharma AG
AMZV
Zusammensetzung
Wirkstoff: Eribulin-Mesilat.
Hilfsstoffe: Ethanol, Wasser für Injektionszwecke.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Injektionslösung, klare, farblose, wässrige Lösung.
1 ml Lösung enthält 0,5 mg Eribulin-Mesilat.
Jede Durchstechflasche enthält 1,0 mg Eribulin-Mesilat.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
HALAVEN ist indiziert
•als Monotherapie für die Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem HER2 negativem Mammakarzinom nach Versagen einer Chemotherapie im fortgeschrittenen Stadium. Patienten sollten zuvor ein Anthrazyklin und ein Taxan erhalten haben, es sei denn diese Behandlung war ungeeignet.
•für die Behandlung des inoperablen Liposarkoms bei Progression nach einer Chemotherapie im fortgeschrittenen oder metastasierenden Stadium bei Erwachsenen. Patienten sollten zwei vorhergehende Chemotherapien erhalten haben, davon sollte eines ein Anthrazyklin sein, es sei denn diese Behandlung ist ungeeignet.
Dosierung/Anwendung
HALAVEN darf nur unter Aufsicht eines qualifizierten Arztes mit Erfahrung in der korrekten Anwendung von zytotoxischen Arzneimitteln verabreicht werden.
Die empfohlene Dosis von HALAVEN als gebrauchsfertige Lösung ist 1,4 mg/m2, diese wird während 2-5 Minuten intravenös an den Tagen 1 und 8 jedes 21-tägigen Zyklus appliziert. Falls gewünscht, kann die Dosis in bis zu 100 ml physiologischer Kochsalzlösung für Injektionszwecke verdünnt werden.
Vor der Verabreichung ist für einen guten peripheren Venenzugang oder einen durchgängigen zentralen Venenkatheter zu sorgen. Im Falle einer Extravasation ist die Behandlung symptomatisch. Für Informationen zur Handhabung von zytotoxischen Arzneimitteln siehe «Hinweise für die Handhabung und Entsorgung».
Dosisanpassung während der Behandlung
Dosisverzögerungen während der Therapie
Die Verabreichung von HALAVEN an Tag 1 oder Tag 8 sollte bei Vorliegen eines der folgenden Befunde verzögert werden:
•Absolute Neutrophilenzahl (ANZ) <1× 109/l
•Thrombozyten <75× 109/l
•Nicht-hämatologische Toxizität des Grades 3 oder 4.
Dosisreduktionen während der Therapie
In den folgenden Fällen sollte die Dosis von Eribulin-Mesilat auf 1,1 mg/m2 reduziert werden: Grad-4 Neutropenie während mehr als 7 Tagen, Neutropenie mit Fieber oder Infektion, Grad-3 Thrombozytopenie mit Blutung oder notwendiger Transfusion von Blut oder Thrombozyten, Grad-4 Thrombozytopenie sowie jede nicht-hämatologische Toxizität Grad 3 oder 4 während des vorangehenden Zyklus.
Wenn diese unerwünschten Wirkungen trotz der Dosisreduktion auf 1,1 mg/m2 erneut auftreten, ist eine weitere Reduktion auf 0,7 mg/m2 zu erwägen. Falls trotz der zweiten Dosisreduktion Grad-3 oder Grad-4 Toxizitäten erneut auftreten, ist der Abbruch der Behandlung mit Eribulin-Mesilat in Betracht zu ziehen.
Nach einer Dosisreduktion darf die Dosis von HALAVEN nicht wieder erhöht werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen:
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Die empfohlene Dosis von HALAVEN bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) beträgt 1,1 mg/m2 bzw. bei mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) 0,7 mg/m2 jeweils intravenös während 2 bis 5 Minuten an den Tagen 1 und 8 eines 21-tägigen Zyklus verabreicht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Bei manchen Patienten mit mässig bis schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <50 ml/min) kann die Eribulinexposition erhöht und daher eine Dosisreduktion erforderlich sein. Bei allen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird zur Vorsicht und zu einer engmaschigen Sicherheitsüberwachung geraten.
Kinder und Jugendliche
Eribulin-Mesilat wird nicht für Kinder und Jugendliche im Alter unter 18 Jahren empfohlen, da keine Erfahrungen zur Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten (>65 Jahre) waren unerwünschte Wirkungen nicht unterschiedlich, daher gibt es keine besonderen Dosierungsanweisungen.
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
Schwangerschaft.
Stillzeit.
Schwere Leberinsuffizienz (Child-Pugh C).
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Eine Myelosuppression ist dosisabhängig und manifestiert sich vorrangig in Form einer Neutropenie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei allen Patienten unter Behandlung sollte vor jeder Dosis von HALAVEN eine Kontrolle des vollständigen Blutbilds erfolgen. Eine Behandlung mit HALAVEN sollte nur bei Patienten mit ANZ-Werten ≥1,5× 109/l und Thrombozytenzahlen >100× 109/l initiiert werden.
Eine febrile Neutropenie trat bei <5% der mit HALAVEN behandelten Patienten auf. Patienten, bei denen eine febrile Neutropenie, eine schwere Neutropenie oder eine Thrombozytopenie auftritt, sollten gemäss den Empfehlungen behandelt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei Patienten mit einem ALT- oder AST-Wert >3× ULN war die Inzidenz von Neutropenien Grad 4 und febrilen Neutropenien höher. Auch wenn die Daten begrenzt sind, besteht bei Patienten mit einem Bilirubin-Wert >1,5× ULN ebenfalls eine höhere Inzidenz von Neutropenien Grad 4 und febrilen Neutropenien.
Schwere Neutropenien können durch Anwendung von G-CSF oder einem entsprechendem Wirkstoff nach Ermessen des Arztes in Übereinstimmung mit den massgeblichen Richtlinien behandelt werden.
Die Patienten sollten engmaschig hinsichtlich Anzeichen einer peripheren motorischen und sensorischen Neuropathie überwacht werden. Eine periphere Neuropathie sollte gemäss den Empfehlungen behandelt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Wird bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz, Bradykardie oder bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln, welche bekanntlich das QT-Intervall verlängern, eine Therapie begonnen, wird eine EKG-Überwachung empfohlen. Eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie sollte vor Therapiebeginn mit HALAVEN korrigiert werden und diese Elektrolyte sollten regelmässig während der Therapie überwacht werden. Patienten mit kongenitalem Long-QT-Syndrom sollten Eribulin meiden.
Fertilität
Bei Ratten und Hunden wurde Hodentoxizität beobachtet. Aufgrund der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität infolge einer Therapie mit HALAVEN sollten sich männliche Patienten vor der Behandlung bezüglich einer Konservierung von Sperma beraten lassen.
Interaktionen
In vitro Untersuchungen weisen auf ein geringes Potential für Arzneimittelinteraktionen hin. In Konzentrationen bis zu 5 μmol/l zeigte Eribulin-Mesilat keine signifikante Hemmung von CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP2E1. Hingegen hemmte Eribulin-Mesilat die CYP3A4-vermittelte 10-Hydroxylierung von R-Warfarin, 6β-Hydroxylierung von Testosteron und Dehydration von Nifedipin (Ki: 3-17 μmol/l). Begleitmedikationen mit geringer therapeutischer Breite und hepatischer Metabolisierung über CYP3A4 sind aber mit Vorsicht einzusetzen. Insbesondere sind Substanzen mit mässiger bis starker CYP3A4-Hemmung oder -Induktion mit Vorsicht zu verwenden.
Eribulin-Mesilat hemmte in Caco-2-Zellen geringfügig den von MDR1 (P-Glycoprotein) vermittelten Digoxin-Transport (IC50 >10 μmol/l).
Schwangerschaft/Stillzeit
Eribulin-Mesilat ist in der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.
Es gibt keine Studien über die Anwendung von Eribulin-Mesilat bei Schwangeren.
Präklinische Daten zeigen, dass Eribulin-Mesilat bei Ratten embryo- und fötotoxisch sowie teratogen wirkt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
Wie andere zytotoxisch wirkende Arzneimittel könnte auch Eribulin-Mesilat bei Schwangeren zu Schäden am Fötus führen. Frauen im gebärfähigen Alter, die Eribulin-Mesilat erhalten, müssen während der Behandlung und mindestens während drei Monaten nach deren Beendigung wirksame Verhütungsmassnahmen ergreifen. Sollte dennoch eine Schwangerschaft eintreten, ist der behandelnde Arzt zu informieren.
Es ist nicht bekannt, ob HALAVEN in die Muttermilch übertritt. Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen auf den Säugling darf während der Behandlung mit Eribulin-Mesilat nicht gestillt werden.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zur Auswirkung auf die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen durchgeführt.
HALAVEN kann Nebenwirkungen wie Müdigkeit und Schwindel hervorrufen. Den Patienten ist zu raten, kein Fahrzeug zu führen und keine Maschinen zu bedienen, wenn sie Müdigkeit oder Schwindel verspüren.
Unerwünschte Wirkungen
Die wesentlichsten unerwünschten Wirkungen bei Patienten, welche die empfohlene Dosis von HALAVEN in den Phase 2 und 3 Brustkrebs- und Weichteilsarkom-Studien erhalten haben, sind Neutropenie und Neuropathie.
Eine Neutropenie wurde bei 53.6% aller in diesen Studien mit HALAVEN-behandelten Patienten berichtet und führte in <1% der Patienten zu einem Abbruch der Behandlung.
Eine periphere Neuropathie war eine der häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zu einem Abbruch der Behandlung mit HALAVEN führte (bis zu 3.4% der HALAVEN-behandelten Patienten). Eine periphere Neuropathie Grad 3 oder 4 kam bei bis zu 7.5% der Patienten vor.
Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, die in Phase‑2 und Phase‑3-Studien bei 1963 Patienten mit Brustkrebs und Weichteilsarkom beobachtet wurden, die mit der empfohlenen Dosis HALAVEN behandelt wurden.
Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000).
Dargestellt sind der Gesamtanteil und der Anteil der Patienten mit unerwünschten Wirkungen des Grades 3 oder 4 (G3/4).
Infektionen
Häufig: Harnwegsinfektion, Pneumonie, orale Candidiasis, oraler Herpes, Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Rhinitis, Herpes Zoster.
Gelegentlich: Sepsis, neutropenische Sepsis.
Blut- und Lymphsystem
Sehr häufig: Neutropenie (53.6%, G3/4: 46.0%), Leukopenie (27.9%, G3/4: 16.9%), Anämie (21.8%, G3/4: 3.0%).
Häufig: Lymphopenie, febrile Neutropenie, Thrombozytopenie.
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: verminderter Appetit (22.5%, G3: 0.7%).
Häufig: Hypokaliämie, Hyperglykämie, Hypomagnesiämie, Dehydration, Hypophosphatämie, Hypokalzämie.
Psychiatrische Störungen
Häufig: Schlaflosigkeit, Depression.
Nervensystem
Sehr häufig: periphere Neuropathie (35.9%, G3/4: 7.3%), Kopfschmerzen (17.5%, G3/4: 0.7%).
Häufig: Dysgeusie, Schwindel, Hypästhesie, Neurotoxizität, Lethargie.
Augen
Häufig: vermehrte Tränensekretion, Konjunktivitis.
Ohr und Innenohr
Häufig: Schwindel, Tinnitus.
Herz
Häufig: Tachykardie.
Gefässe
Häufig: Hitzewallung, Lungenembolie.
Gelegentlich: Thrombose (einschliesslich TVT).
Atmungsorgane
Sehr häufig: Dyspnoe (15.2%, G3/4: 3.6%), Husten (15%, G3: 0.5%).
Häufig: oropharyngeale Schmerzen, Epistaxis, Rhinorrhoe.
Gelegentlich: interstitielle Pneumonie.
Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Übelkeit (35.7%, G3: 1.1%), Obstipation (22.3%, G3: 0.7%), Diarrhö (18.7%, G3/4: 0.8%), Erbrechen (18.1%, G3/4: 1%), Stomatitis (11.1%, G3: 1.0%).
Häufig: Bauchschmerzen, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Gastroösophageale Refluxkrankheit, Bauchdehnung.
Gelegentlich: Ulzerationen im Mund, Pankreatitis.
Leber und Galle
Häufig: Alanin-Aminotransferase erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht , Gamma-Glutamattransferase erhöht, Hyperbilirubinämie.
Gelegentlich: Leberfunktionsstörung.
Haut
Sehr häufig: Alopezie (44.5%).
Häufig: Hautausschlag, Juckreiz, Erkrankung der Nägel, Nachtschweiss, trockene Haut, Erythem, Hyperhidrose, Palmar-plantare Erythrodysästhesie.
Gelegentlich: Angioödem, Stevens-Johnson-Syndrom/Lyell-Syndrom.
Muskelskelettsystem
Sehr häufig: Arthralgie und Myalgie (20.4%, G3/4: 1%), Rückenschmerzen (12.8%; G3/4: 1.5%), Schmerzen in den Extremitäten (10.0%; G3: 0.7%).
Häufig: Muskelspasmen, Muskelschwäche, muskuloskelettale Schmerzen und muskuloskelettale Schmerzen im Brustraum, Knochenschmerzen.
Nieren und Harnwege
Häufig: Dysurie.
Gelegentlich: Proteinurie, Hämaturie, Nierenversagen.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Sehr häufig: Müdigkeit/Asthenie (53.2%, G3/G4: 7.7%), Fieber (21.8%, G3/4: 0.7%).
Häufig: Entzündung der Schleimhaut, peripheres Ödem, Schmerzen, Schüttelfrost, Schmerzen im Brustraum, grippeartige Erkrankungen.
Untersuchungen
Sehr häufig: Gewichtsverlust (11.4%, G3: 0.4%).
Häufig: erhöhte Kreatin-Phosphokinase.
Überdosierung
In einem Fall einer Überdosierung erhielt der Patient versehentlich 8,6 mg Eribulin-Mesilat (ungefähr das Vierfache der vorgesehenen Dosis) und entwickelte in der Folge eine Überempfindlichkeitsreaktion (Grad 3) an Tag 3 und eine Neutropenie (Grad 3) an Tag 7. Beide unerwünschten Wirkungen gingen unter supportiver Behandlung zurück.
Es ist kein Antidot im Falle einer Überdosis von Eribulin-Mesilat bekannt. Nach einer Überdosis ist der Patient engmaschig zu überwachen und supportiv zu behandeln. Die Behandlung einer Überdosierung sollte supportive medizinische Massnahmen zur Behandlung der auftretenden klinischen Manifestationen umfassen.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: L01XX41
Eribulin-Mesilat gehört zur Klasse der Halichondrine. Es hemmt die mikrotubuläre Dynamik.
Eribulin hemmt die Wachstumsphase der Mikrotubuli ohne Beeinträchtigung der Verkürzungsphase und sequestriert Tubulin in nichtproduktive Aggregate. Eribulin erzielt seine Wirkungen über einen tubulinbasierten antimitotischen Mechanismus, der zu einer Blockade des Zellzyklus in der G2/M-Phase, zur Auflösung von mitotischen Spindeln und zum apoptotischen Zelltod nach längerer Blockade der Mitose führt.
Zusätzlich verursachte eine Eribulin-Behandlung in vitro bei menschlichen Brustkrebszelllinien Morphologie- und Genexpressionsveränderungen als auch verminderte Migration und Invasion. In Mäuse-Xenograftmodellen des menschlichen Brustkrebses war die Eribulin-Behandlung mit einer vermehrten vaskulären Perfusion und Permeabilität im Tumorkern assoziiert. Dies führte zu einer verminderten Tumor-Hypoxie. Veränderungen in der Genexpression, welche mit einer Phenotyp-Veränderung assoziiert sind, wurden in Tumorbiopsien dieser Xenograftmodelle ebenfalls beobachtet.
Klinische Erfahrung
Brustkrebs
Die Wirksamkeit von HALAVEN bei Brustkrebs wird hauptsächlich durch zwei randomisierte Phase-3-Vergleichsstudien unterstützt. In den Studien waren von 1'559 Brustkrebspatientinnen, die HALAVEN erhalten haben, 283 Patientinnen (18.2%) ≥65 Jahre.
Die 762 Patientinnen der pivotalen Phase-3-Studie EMBRACE litten an lokal rezidivierendem oder metastasierendem Brustkrebs und hatten zuvor mindestens zwei und höchstens fünf Chemotherapien, einschliesslich eines Anthrazyklins und eines Taxans (sofern nicht kontraindiziert), erhalten. Bei den Patientinnen musste innerhalb von 6 Monaten während ihrer letzten Chemotherapie eine Progression aufgetreten sein. 16.1% hatten einen positiven, 74.2% einen negativen und 9.7% einen unbekannten HER2-Status, 18.9% hatten einen triple-negativen Tumor. Die Patientinnen wurden im Verhältnis 2:1 einer Behandlung mit HALAVEN (1,4 mg/m² an den Tagen 1 und 8 eines 21-tägigen Zyklus, intravenös während 2 bis 5 Minuten verabreicht) oder einer Behandlung nach Wahl des Arztes (Treatment of Physician's Choice, TPC), definiert als jede Monochemotherapie, Hormonbehandlung oder biologische Therapie, die zur Behandlung von Krebs zugelassen ist, oder palliative Behandlung oder Radiotherapie gemäss lokaler Praxis, randomisiert zugeordnet. Der TPC-Arm bestand aus 97% Chemotherapie (26% Vinorelbin, 18% Gemcitabin, 18% Capecitabin, 16% Taxan, 9% Anthrazyklin, 10% andere Chemotherapien) und 3% Hormontherapie.
Die Patientinnen hatten im Durchschnitt 3–4 Vortherapien und zu 99% Anthrazykline und Taxane und zu 73,4% Capecitabine erhalten.
Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt mit einem signifikant besseren Ergebnis des Gesamtüberlebens in der Eribulin-Gruppe im Vergleich zur TPC-Gruppe nach Eintreten von 55% (p= 0,04) der Ereignisse. In der Analyse nach 77% der Ereignisse verbesserte sich das mediane Überleben in der Eribulin-Gruppe (Median: 13,2 Monate) im Vergleich zur TPC-Gruppe (Median: 10,5 Monate) um 2,7 Monate (HR 0.805, 95%-KI: 0.667, 0.958, p-Wert = 0,014).
Das mediane progressionsfreie Überleben betrug in der Eribulin-Gruppe 113 Tage im Vergleich zu 68 Tagen in der TPC-Gruppe; dieser Unterschied war nicht signifikant (HR 0.865, 95%-KI: 0.714, 1.048, p= 0,137).
Bei Behandlung mit Eribulin betrug die objektive Ansprechrate 12,2% (95%-KI: 9.4%, 15.5%), bei TPC 4,7% (95%-KI: 2.3%, 8.4%) und die mediane Dauer des Ansprechens auf Eribulin 4,2 Monate.
Die zweite Phase-3-Studie (301) in früheren Behandlungslinien bei metastasierendem Brustkrebs war eine offene, randomisierte Studie mit 1ꞌ102 Patientinnen mit lokal rezidivierendem oder metastasierendem Brustkrebs. Die Studie verglich die Wirksamkeit von HALAVEN als Monotherapie mit Capecitabin als Monotherapie, mit Gesamtüberleben (Overall Survival; OS) und progressionsfreiem Überleben als co-primärem Endpunkt. Die Patientinnen waren mit bis zu drei Chemotherapien, einschliesslich einem Anthrazyklin und einem Taxan, und davon maximal zwei im fortgeschrittenen Stadium, vorbehandelt. 20,0% hatten keine, 52,0% eine und 27,2% vorab zwei Chemotherapien für metastasierenden Brustkrebs erhalten. 15,3% hatten einen positiven, 68,5% einen negativen und 16,2% einen unbekannten HER2-Status. 25,8% hatten einen triple-negativen Tumor. Die Patientinnen wurden 1:1 auf HALAVEN (1,4 mg/m2 an Tag 1 und 8 eines 21-tägigen Zyklus) oder Capecitabin (2,5 g/m2/Tag an Tag 1 und 14 eines 21-tägigen Zyklus) randomisiert.
Insgesamt betrug das mediane Überleben in der HALAVEN-Gruppe 15,9 Monate verglichen mit 14,5 Monaten in der Capecitabin-Gruppe (HR 0.879; 95%-KI: 0.770, 1.003; p=0,056).
Das mediane progressionsfreie Überleben im unabhängigen Review war mit 4,1 respektive 4,2 Monaten in der HALAVEN- und Capecitabin-Gruppe vergleichbar (HR 1,08; 95%-KI 0.932, 1.250). Die objektive Ansprechrate, bestimmt im unabhängigen Review, war in der HALAVEN und Capecitabin-Gruppe ebenfalls vergleichbar mit 11,0% in der HALAVEN-Gruppe (95%-KI: 8.5, 13.9) respektive 11,5% (95%-KI: 8.9, 14.5) in der Capecitabin-Gruppe.
In Subgruppen-Analysen von 755 Patientinnen mit Her-2-neu negativem Brustkrebs und 284 Patientinnen mit triple negativem Brustkrebs wurde ein Überlebensvorteil für Patienten in der HALAVEN Gruppen gezeigt im Vergleich zu Patienten in der Capecitabin Gruppe (Her-2 negative Tumoren: median OS 15,9 Monate vs 13,5 Monate, HR 0,838 (95% CI 0.715, 0.983), nominal p=0,030; triple negative Tumoren: median OS 14,4 Monate vs 9,4 Monate, HR 0.70 (95% CI 0.545, 0.906), nominal p=0,006).
Liposarkom
In die Phase-3-Studie wurden 452 Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen, inoperablen und/oder metastasierten Weichteilsarkom einer der beiden Subtypen – Leiomyosarkom oder Liposarkom - eingeschlossen. Die Patienten hatten zuvor mindestens zwei Chemotherapien, davon ein Anthrazyklin (ausser wenn kontraindiziert), erhalten.
Die Patienten mussten innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Chemotherapie eine Progression aufweisen. Sie wurden 1:1 für eine Behandlung mit HALAVEN (1,4 mg/m2 an den Tagen 1 und 8 eines 21-Tage Zyklus) oder Dacarbazin (850 mg/m2, 1000 mg/m2 oder 1200 mg/m2 alle 21 Tage, wobei die Dosis vor der Randomisierung durch den Prüfarzt festgelegt wurde) randomisiert.
In der Studie 309 war das Gesamtüberleben (OS) in der HALAVEN-Gruppe statistisch signifikant besser als in der Kontrollgruppe. Das mediane OS in der HALAVEN-Gruppe war um 2 Monate länger (13.5 Monate für mit HALAVEN vs. 11.5 Monate für die mit Dacarbazin behandelte Patienten), mit einer Hazard Ratio von 0.768 (95% KI: 0.618, 0.954) und einem statistisch signifikanten p-Wert von 0.0169. Die mediane Exposition war 10 Wochen für Eribulin und 12, 8.5 und 6.2 Wochen für die geplante Startdosis von 850 mg/m2, 1000 mg/m2 bzw. 1200 mg/m2 Dacarbazin.
Das mediane OS in der Liposarkom-Subgruppe (n=143) betrug 15.6 Monate für HALAVEN im Vergleich zu 8.4 Monate für Dacarbazin (HR 0.511; 95% KI: 0.346, 0.753). In der Leiomyosarkom-Subgruppe war das mediane OS 12.7 Monate für HALAVEN im Vergleich zu 13 Monate für Dacarbazin (HR 0.927; 95% KI: 0.714, 1.203).
Das mediane PFS in der Liposarkom-Subgruppe war 2.9 Monate für HALAVEN im Vergleich zu 1.7 Monate für Dacarbazin (HR 0.521; 95% KI: 0.346, 0.784). In der Leiomyosarkom-Subgruppe war das mediane PFS 2.2 Monate für HALAVEN im Vergleich zu 2.6 Monate für Dacarbazin (HR 1.072; 95% KI: 0.835, 1.375). Die therapeutische Wirkung von HALAVEN war auf Patienten mit Liposarkom auf Basis der im Voraus geplanten Subgruppenanalyse des OS beschränkt. Es bestand kein Unterschied hinsichtlich der Wirksamkeit zwischen Eribulin und Dacarbazin bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Leiomyosarkom.
Pharmakokinetik
Distribution
Die Pharmakokinetik von Eribulin ist durch eine rasche Verteilungsphase, gefolgt von einer verlängerten Eliminierungsphase mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von etwa 40 Stunden charakterisiert. Eribulin hat ein Verteilungsvolumen von 43 bis 114 l/m2.
Eribulin wird schwach (49-65%) an Plasmaproteine gebunden.
Metabolismus
Nach Verabreichung von 14C-Eribulin an Patienten stellte die hauptsächlich zirkulierende Substanz im Plasma unverändertes Eribulin dar. Die Konzentrationen an Metaboliten betrugen <0,6% der Muttersubstanz.
Elimination
Eribulin zeigt eine niedrige Clearance (Mittelwertbereich 1,16 bis 2,42 l/h/m2). Unter wöchentlicher Verabreichung wird keine relevante Akkumulation von Eribulin beobachtet.
Nach Verabreichung von 14C-Eribulin an Patienten wurde etwa 82% der Dosis über die Fäzes und 9% über den Urin ausgeschieden. Dies zeigt, dass die renale Clearance keinen bedeutsamen Ausscheidungsweg von Eribulin darstellt.
Unverändertes Eribulin stellte den grössten Teil der Radioaktivität in den Fäzes und im Urin dar.
Eribulin wird überwiegend über die Galle ausgeschieden. Das an der Ausscheidung beteiligte Transportprotein ist bislang nicht bekannt. Präklinische Studien weisen auf eine Beteiligung von Pgp hin.
Leberfunktionsstörung
Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion (n=6) war die Exposition gegenüber Eribulin bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (n=7) 1,8‑fach und bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (n=4) 2,5‑fach erhöht. Die Verabreichung von Eribulin Mesilat in einer Dosis von 1,1 mg/m2 an Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung bzw. 0,7 mg/m2 an Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung resultierte in ähnlichen Expositionen gegenüber Eribulin Mesilat wie eine Dosis von 1,4 mg/m2 bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Eribulin wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörung
Die Pharmakokinetik von Eribulin wurde in einer Phase-1-Studie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥80 ml/min, n=6), mässiger (Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min, n=7) oder schwerer (Kreatinin-Clearance 15-<30 ml/min, n=6) Nierenfunktionsstörung eva luiert. Eine mässige und schwere Nierenfunktionsstörung erhöhte die durchschnittliche normalisierte Dosis AUC(0-inf) 1.49-fach (90%-KI: 0,9-2,45) im Vergleich zur normalen Nierenfunktion.
Präklinische Daten
Die präklinische Sicherheit von Eribulin-Mesilat wurde in den folgenden Studien untersucht: sicherheitspharmakologische Studien, Toxizität bei wiederholter und chronischer Anwendung, Gentoxizität und toxische Wirkung auf die Reproduktion.
In sicherheitspharmakologischen Studien beobachtete man keine bedeutsamen unerwünschten Wirkungen ausser einer vorübergehenden Abnahme von Blutdruck und Herzfrequenz bei nicht anästhesierten Hunden. Ergebnisse aus den Toxizitätsstudien zeigten schädliche Wirkungen auf die Zielorgane Knochenmark, lymphatische Organe, Skelettmuskulatur, periphere Nerven, Verdauungstrakt und Hoden. Die meisten beobachteten toxischen Wirkungen waren nach einer 2-4wöchigen Erholungsphase teilweise oder vollständig reversibel.
Mutagenität/Kanzerogenität
Eribulin-Mesilat wirkt in Modellsystemen in vitro und in vivo mutagen.
Es liegen keine Kanzerogenesestudien mit Eribulin-Mesilat vor.
Reproduktionstoxikologie
In einer embryofötalen Entwicklungsstudie in Ratten mit Dosierungen von bis zu 0.15 mg/kg Eribulin-Mesilat wurden embryo- und fötotoxische sowie teratogene Effekte beobachtet.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien vorliegen, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
HALAVEN, Injektionslösung soll nicht in 5% Glukose-Infusionslösung verdünnt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit EXP bezeichneten Datum verwendet werden.
HALAVEN, Injektionslösung ist nicht konserviert.
Die chemische und physikalische in-use Stabilität der unverdünnten Lösung in einer Spritze wurde für 4 Stunden bei 25 °C und Raumlicht, bzw. für 24 Stunden bei 2–8 °C gezeigt.
Die chemische und physikalische Stabilität der in 0.9% Natriumchlorid-Lösung verdünnten HALAVEN-Lösung (0.02 mg/ml bis 0.2 mg/ml) wurde für 24 Stunden bei 2–8 °C in Spritzen oder i.v. Polyolefin-Infusionsbeuteln gezeigt.
Aus mikrobiologischer Sicht ist HALAVEN sofort nach dem Öffnen zu verwenden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchfristen und Lagerbedingung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2–8 °C betragen, ausser wenn der Transfer aus der Durchstechflasche und die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgten.
Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.
Hinweise für die Handhabung und Entsorgung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den örtlich geltenden Bestimmungen zu entsorgen.
HALAVEN ist ein zytotoxisches Arzneimittel gegen Krebs, bei dessen Handhabung Vorsicht geboten ist, wie dies auch für andere toxische Substanzen zutrifft. Das Tragen von Handschuhen, Schutzbrille und Schutzkleidung wird empfohlen. Wenn die Lösung mit der Haut in Kontakt kommt, ist diese sofort gründlich mit Seife und Wasser zu waschen. Bei Kontakt mit Schleimhäuten sind diese ausgiebig mit Wasser zu spülen. HALAVEN soll nur von Personen zubereitet und verabreicht werden, die im Umgang mit zytotoxischen Substanzen adäquat geschult sind. Schwangere sollten den Umgang mit HALAVEN meiden.
Zulassungsnummer
59489 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
Eisai Pharma AG, Zürich.
Stand der Information
April 2018.