部份中文异种酶处方资料（仅供参考）
商品名：Xenpozyme Infusionslösung
英文名：Olipudase alfa
中文名：异羟酶粉末输注液
生产商：赛诺菲-安万特
药品简介
2022年06月29日，欧盟委员会（EC）已批准Xenpozyme（olipudase alfa）：该药是一种酶替代疗法（ERT），用于患有A/B型或B型酸性鞘磷脂缺乏症（ASMD）的儿童和成人患者，治疗ASMD的非中枢神经系统（non-CNS）表现。
ASMD是一种罕见的、进行性的、潜在危及生命的疾病。Xenpozyme是第一种获批治疗ASMD的疗法。在临床试验中，Xenpozyme治疗有效改善了ASMD儿科和成人患者的多种非中枢神经系统临床表现。
作用机制
Olipudase alfa是一种重组人酸性鞘磷脂酶，可减少酸性鞘磷脂缺乏症（ASMD）患者器官中鞘磷脂（SM）的积累。
适应症
Xenpozyme是一种酶替代疗法，用于治疗A/B型或B型儿童和成人患者的非中枢神经系统（CNS）表现的酸性鞘氨酸酶缺乏症（ASMD）。
用法与用量
Xenpozyme治疗应由具有ASMD或其他遗传性代谢紊乱管理经验的医疗专业人员监督。异种酶输注应由医疗专业人员进行，并获得适当的医疗支持，以管理潜在的严重反应，如严重的全身超敏反应。
剂量
olipudase alfa对积聚的鞘磷脂（SM）的快速代谢产生促炎性分解产物，这可能导致输注相关反应和/或短暂的肝酶升高。剂量递增方案可以最大限度地减少大多数不良事件（见第5.3节）。
Xenpozyme剂量基于体重指数（BMI）≤30的患者的实际体重或BMI>30的患者的最佳体重（参见BMI>30患者的章节）。
成人
剂量递增阶段
对于成人，Xenpozyme的推荐起始剂量为0.1mg/kg（另请参见缺失剂量观察以获得更多指导），随后，应根据表1中给出的剂量递增方案增加剂量：
成人剂量递增方案
                 成年患者（≥18岁）
第一剂（第1天/第0周）           0.1毫克/千克*
第二剂（第2周）                 0.3毫克/千克*
第三剂（第4周）                 0.3毫克/千克*
第四剂（第6周）                 0.6毫克/千克*
第五剂（第8周）                 0.6毫克/千克*
第六剂（第10周）                1毫克/千克*
第七剂（第12周）                2毫克/千克*
第八剂（第14周）                3毫克/千克*（建议维持剂量）
*BMI≤30的患者将使用实际体重。对于体重指数>30的患者，将采用如下所述的最佳体重。
维护阶段
Xenpozyme的建议维持剂量为每2周3毫克/千克。
*BMI≤30的患者将使用实际体重。对于体重指数>30的患者，将使用如下所述的估计体重。
儿科人群
剂量递增阶段
对于儿科患者，Xenpozyme的推荐起始剂量为0.03毫克/千克*，随后应根据表2所示的剂量递增方案增加剂量：
儿科患者的剂量递增方案
              儿科患者（0至<18岁）
第一剂（第1天/第0周）          0.03毫克/千克*
第二剂（第2周）                0.1毫克/千克*
第三剂（第4周）                0.3毫克/千克*
第四剂（第6周）                0.3毫克/千克*
第五剂（第8周）                0.6毫克/千克*
第六剂（第10周）               0.6毫克/千克*
第七剂（第12周）               1毫克/千克*
第八剂（第14周）               2毫克/千克*
第九剂（第16周）               3毫克/千克*（建议的维护剂量）
*BMI≤30的患者将使用实际体重。对于体重指数>30的患者，将使用如下所述的估计体重。
维护阶段
Xenpozyme的建议维持剂量为每2周3mg/kg。
*BMI≤30的患者将使用实际体重。对于体重指数>30的患者，将使用如下所述的估计体重。
体重指数>30的患者
在体重指数（BMI）>30的成人和儿童患者中，用于计算Xenpozyme剂量的体重通过以下方法进行估算（剂量递增和维护阶段）。
用于剂量计算的体重（kg）=30×（实际高度，m）2例子：
对于以下患者：
体重指数38体重110kg高度1.7m。
将使用30×1.72=86.7kg的体重计算给药剂量。
错过的剂量
如果在计划日期后的3天内未给药，则认为错过了剂量。当剂量如果错过了Xenpozyme，则应尽快按以下所述给药下一剂。此后，应从最后一次给药之日起每2周安排一次给。
剂量递增阶段
•如果错过1次输注：在根据成人（表1）或儿科患者（表2）的方案恢复剂量递增之前，应给予最后一次耐受剂量。
•如果错过了两次连续输注：在根据表1或表2。
•如果错过3次或更多次连续输注：根据表1或表2，剂量增加应恢复至0.3mg/kg。在错过剂量后的下一次计划输注时，如果给药剂量为0.3或0.6 mg/kg，则应根据表1和表2给药两次。
在维护阶段
•如果错过1次维持输液：应给予维持剂量相应调整治疗计划。
•如果连续输注2次：低于维持剂量1次（即。2mg/kg）。然后，对于随后的输注，应每2周给予维持剂量（3mg/kg）。
•如果连续输注3次或多次失败：根据表1或表2，剂量增加应为0.3mg/kg。转氨酶水平监测在开始治疗前，应获得转氨酶（丙氨酸氨基转移酶[ALT]和天冬氨酸氨基转移酶-AST]）水平，并在任何剂量递增阶段进行监测。如果输注前转氨酶水平高于基线，且超过正常上限（ULN）的2倍，可以根据转氨酶升高的程度调整Xenpozyme剂量（重复或减少先前的剂量）或暂时停止治疗。如果患者需要调整剂量或中断治疗，则应按照表1和表2中分别描述的成人和儿童患者的剂量递增方案以及错过剂量情况下的建议（参见错过剂量部分）重新开始治疗。
特殊人群
老年患者
65岁以上的患者不建议调整剂量。
肝损害
肝损害患者不建议调整剂量。
肾损害
肾损害患者不建议调整剂量。
给药方法
Xenpozyme仅用于静脉注射。输液应逐步进行，最好使用输液泵。
有关给药前重组和稀释药物的说明。
重组和稀释后，溶液作为静脉输注给药。只有在没有输注相关反应的情况下（如果是输注相关的反应，请见第4.4节），输注过程中输注率才能逐渐增加。输注每一步的输注率和输注持续时间（+/-5分钟）详见表3和表4：
成年患者的输液率和输液持续时间
剂量（毫克/千克）             输液率输液持续时间              输液的大致持续时间
                步骤1         步骤2        步骤3       步骤4        35分钟
0.1           20毫升/小时   60毫升/小时     NA          NA
              持续20分钟     持续15分钟
0.3至3       3.33毫升/小时  10毫升/小时  20毫升/小时 33.33毫升/小时 35分钟
              持续20分钟     持续20分钟  持续20分钟   持续160分钟
hr:小时；min:分钟；NA：不适用
儿科患者的输液率和输液持续时间
剂量（毫克/千克）             输液率输液持续时间              输液的大致持续时间
                步骤1         步骤2        步骤3       步骤4         18分钟
0.03      0.1毫克/千克/小时，  NA            NA          NA
          用于整个输注过程。
0.1       0.1毫克/千克/小时  0.3毫克/千克    NA          NA          35分钟
          持续20分钟         /小时以后
0.3       0.1毫克/千克/小时 0.3毫克/千克/小 0.6毫克/千
          持续20分钟        时，持续20分钟  克/小时以后  NA          60分钟
0.6                                                                  80分钟
1         0.1毫克/千克/小时 0.3毫克/千克/小 0.6毫克/千  1毫克/千克   100分钟
2         持续20分钟        时，持续20分钟。克/小时，持 /小时以后    160分钟
                                            续20分钟。
3                                                                    220分钟
hr:小时；min:分钟；NA：不适用
输液相关反应（IARs）的体征和症状，如头痛、荨麻疹、发热、恶心和呕吐，以及其他超敏反应的体征或症状，应在输液期间进行监测。根据症状的严重程度，输液可能会减慢、暂停或中断，并根据需要开始适当的治疗。
如果出现严重超敏反应和/或过敏反应，应立即继续使用Xenpozyme进行治疗。
输注结束时（一旦注射器或输注袋为空），输注管线应使用9mg/mL（0.9%）氯化钠溶液冲洗，冲洗速度与输注最后部分所用的相同。
维护阶段的家庭输液
在医疗专业人员的监督下，对于维持剂量且耐受性良好的患者，可考虑进行家庭输液。应在处方医生评估和建议后，决定将患者转移到家中输液。
服用Xenpozyme时，应随时提供适当的医疗支持，包括接受过紧急措施培训的人员。如果发生过敏反应或其他急性反应，立即停止Xenpozyme输注，开始适当的治疗并寻求医生的注意。如果发生严重的超敏反应，随后的输液只能在有复苏措施的环境中进行。在家时，剂量和输注率应保持不变，在没有处方医生监督的情况下不得改变。
如果错过剂量或延迟输注，应联系处方医生。
禁忌症
对所列的任何赋形剂或奥利普德酶的致命超敏反应（过敏反应）。
保质期
未打开的小瓶
48个月。
重组药品
用无菌注射用水重新配制后，化学、物理和微生物在使用中的稳定性已在2-8°C下保持24小时，或在室温（25°C）下保持12小时。
从微生物学的角度来看，应立即使用重组的药品。如果不立即用于稀释，则用户应负责稀释前的使用储存时间和条件，通常在2°C-8°C条件下不得超过24小时，或在室温（最高25°C）下不得超过12小时。
稀释药品注射用氯化钠9 mg/mL（0.9%）溶液稀释后，在2-8°C条件下24小时内，化学、物理和微生物在用稳定性在0.1 mg/mL和3.5 mg/mL之间，在室温（最高25°C）下储存12小时（包括输注时间）。
从微生物学角度来看，稀释后的药品应立即使用。如果在稀释后未立即使用，则用户应负责使用中的储存时间和条件，通常在2°C至8°C下不得超过24小时，然后在室温（最高25°C）下不得超过12小时（包括熔化时间）。
储存的特殊预防措施
储存在冰箱中（2°C-8°C）。
关于药物重组和稀释后的储存条件。
容器的性质和内容
20mg浓缩液粉末，用于在小瓶（I型玻璃）中输液，带有硅化氯丁基弹性体冻干塞和带有塑料翻盖的铝密封件。
每个包装包含1、5、10或25个小瓶。
请参阅随附的Xenpozyme完整处方信息：
https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/xenpozyme-
epar-product-information_en.pdf
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Xenpozyme®20mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
WIRKSTOFF
Olipudase alfa
HERSTELLER
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
MARKTEINFÜHRUNG (D)
10/2022
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Xenpozyme 20mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Olipudase alfa
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Indikationen
Xenpozyme ist zugelassen zur Behandlung von Manifestationen eines Mangels an saurer Sphingomyelinase außerhalb des zentralen Nervensystems bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen mit ASMD Typ A/B oder B.
Wirkmechanismus
Olipudase alfa ist eine humane saure Sphingomyelinase, die mittels rekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters hergestellt wird. Es soll das defekte Enzym ersetzen und dadurch die Anreicherung von Fetten in Lysosomen reduzieren. Da das Enzym die Blut-Hirn-Schranke nicht überwindet, ist kein Effekt auf zerebrale Symptome zu erwarten.
Anwendungsweise und -hinweise
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt bei Erwachsenen 0,1 mg Olipudase alfa pro kg Körpergewicht (KG) und wird bis Woche 14 gesteigert bis zur Erhaltungsdosis von 3 mg/kg KG (alle zwei Wochen). Bei Kindern und Jugendlichen startet man mit 0,03 mg/kg KG und steigert bis Woche 16 ebenfalls zu dieser Erhaltungsdosis. Bei Menschen mit einem BMI über 30 wird ein optimales Körpergewicht zugrunde gelegt. Je nach Dosis beträgt die Infusionsdauer zwischen 18 und 220 Minuten (fast 3,7 Stunden). Xenpozyme wird alle zwei Wochen als intravenöse Infusion, vorzugsweise mit einer Infusionspumpe, verabreicht.
Das Therapieregime soll potenzielle Nebenwirkungen reduzieren, denn durch den raschen Abbau von angereichertem Sphingomyelin entstehen proinflammatorische Abbauprodukte, die infusionsbedingte Reaktionen und/oder vorübergehend erhöhte Leberwerte verursachen können.
Die Patienten sollten während und für einen angemessenen Zeitraum nach der Infusion engmaschig überwacht werden. Sie müssen die möglichen Symptome einer Überempfindlichkeit/Anaphylaxie kennen und wissen, dass sie bei deren Auftreten sofort medizinische Hilfe aufsuchen müssen.
Bei älteren Patienten sowie bei eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion wird keine Dosisanpassung empfohlen.
Wichtige Wechselwirkungen
Da es sich bei Olipudase alfa um ein rekombinantes humanes Protein handelt, sind keine Cytochrom-P450-vermittelten Arzneimittelwechselwirkungen zu erwarten.
Nebenwirkungen
Sehr häufige Nebenwirkungen unter der Therapie mit Olipudase alfa sind Kopfschmerzen, Fieber, Juckreiz, Urtikaria, Übelkeit und Erbrechen, Bauch- und Muskelschmerzen sowie erhöhte Blutspiegel von C-reaktivem Protein als Entzündungsmarker. In klinischen Studien traten infusionsbedingte Reaktionen, einschließlich Überempfindlichkeit (allergische Reaktionen), bei mehr als der Hälfte der Erwachsenen und bei zwei Drittel der Kinder auf.
Als schwerwiegende Nebenwirkung kam es bei einem Patienten mit vorgeschädigtem Herzmuskel zu Extrasystolen. Anaphylaktische Reaktionen und schwere Fälle von Urtikaria, Ausschlag, Überempfindlichkeit und erhöhtem Blutspiegel von Alanin-Aminotransferase wurden bei Kindern berichtet. Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen im Zusammenhang mit der Infusion waren bei Kindern häufiger als bei Erwachsenen.
Kontraindikationen und Vorsichtsmaßnahmen
Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.
Studien
Die Wirksamkeit von Xenpozyme wurde in drei klinischen Studien (ASCEND bei Erwachsenen, ASCEND-Peds bei pädiatrischen Patienten und eine Verlängerungsstudie) an insgesamt 61 Patienten mit ASMD untersucht. Die Enzymsubstitution verbesserte bei Erwachsenen und bei Kindern die Lungenfunktion und reduzierte das Milzvolumen.
An der Hauptstudie der Phase II/III nahmen 36 Erwachsene mit ASMD Typ B oder A/B (medianes Alter 30 Jahre) teil. Sie hatten eine Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLco) kleiner/gleich 70 Prozent des Sollwerts und ein Milzvolumen von mehr als dem Sechsfachen der Norm. Kohlenmonoxid wird in kleinen Mengen verwendet, um zu messen, wie viel Sauerstoff von der Lunge ins Blut gelangt.
Nach einem Jahr war der Anstieg der DLco-Werte in der Verumgruppe größer als in der Gruppe der Patienten, die Placebo erhielten (Anstieg um durchschnittlich 22 versus 3 Prozent). Ein Anstieg um mehr als 15 Prozent wird als bedeutsame Verbesserung angesehen. Darüber hinaus verringerte sich das Milzvolumen bei Patienten unter Verum um durchschnittlich 39 Prozent, während es unter Placebo um durchschnittlich 0,5 Prozent anstieg. Hier gilt eine Reduktion um mehr als 30 Prozent als klinisch bedeutsam. Bereits in Woche 26 der Behandlung wurden signifikante Verbesserungen der DLco, des Milz- und Lebervolumens sowie der Thrombozytenzahl festgestellt. Zusätzlich ging Lyso-Sphingomyelin, das im Plasma von ASMD-Patienten erheblich erhöht ist, signifikant zurück, was eine Abnahme des Sphingomyelin-Gehalts in den Geweben widerspiegelt. In einer Verlängerungsstudie über vier Jahre zeigte die Enzymsubstitution anhaltende Effekte.
In der zweiten Hauptstudie waren 20 Patienten unter 18 Jahren (vier Jugendliche, neun Kinder, sieben Säuglinge und Kleinkinder) eingeschlossen, die über 64 Wochen Xenpozyme erhielten. Das Arzneimittel hatte bei Kindern und Erwachsenen vergleichbare Effekte. Lungenfunktion, Milz- und Lebervolumen, Thrombozytenzahl und Längenwachstum verbesserten sich. Es kam zu einem durchschnittlichen Anstieg der DLco um 33 Prozent und einer Abnahme des Milzvolumens um 49 Prozent nach einem Jahr. In einer Verlängerungsstudie zeigten sich bis zu fünf Jahre anhaltende Effekte.
Hintergrundinfos
Die lysosomale Speicherkrankheit ASMD (Acid Sphingomyelinase Deficiency), früher als Niemann-Pick-Krankheit bezeichnet, konnte bislang nur symptomatisch behandelt werden. Mit der Enzymersatztherapie Olipudase alfa ist erstmals eine kausale Therapieoption verfügbar. Es gibt drei Typen dieser Speicherkrankheit (A, B und C) mit unterschiedlichen genetischen Ursachen und Symptomen. Aufgrund einer genetischen Mutation fehlt Patienten mit ASMD Typ A, A/B und B eine funktionierende saure Sphingomyelinase. Dieses Enzym kommt in Lysosomen vor und wird für den Abbau von Sphingomyelinen (Sphingophospholipiden) benötigt. Wird Sphingomyelin nur unzureichend verstoffwechselt, häuft es sich an, was die Funktion von Leber, Milz, Lunge, Herz und Gehirn beeinträchtigt. Zu den Symptomen der ASMD gehören unter anderem vergrößerte Milz und Leber, Lungenerkrankungen und Wachstumsverzögerung.
Besonderheiten
Xenpozyme ist bei Temperaturen von 2–8 °C (Kühlschrank) zu lagern. Xenpozyme ist verschreibungspflichtig.