部份中文利司扑兰处方资料（仅供参考）
商品名：Evrysdi powder oral solution
英文名：risdiplam
中文名：利司扑兰口服溶液
生产商：罗氏制药
药品简介
Evrysdi（risdiplam）是一种液体制剂，可在家通过口服或饲管给药，每日一次，该药可用于治疗所有类型（1型、2型、3型）SMA的婴幼儿、儿童、青少年、成人患者。
2021年03月30日，欧盟委员会（EC）已批准Evrysdi（risdiplam），该药是一种口服液体制剂，用于治疗年龄≥2个月、临床诊断为1型/2型/3型SMA或携带1-4个SMN2拷贝的5q型脊髓性肌萎缩症（SMA）患者。
SMA是导致婴幼儿死亡的首要遗传因素，5q-SMA是最常见的类型，该病可导致肌肉无力和进行性运动功能丧失，存在着重大的未满足医疗需求，特别是在成人患者群体中。
作用机制
Risdiplam是一种存活的运动神经元2(SMN2)前体mRNA剪接修饰剂，旨在治疗由染色体5q中SMN1基因突变导致SMN蛋白缺乏引起的SMA。功能性 SMN蛋白缺乏与SMA病理生理学直接相关，其中包括运动神经元的进行性丧失和肌肉无力。Risdiplam纠正SMN2的剪接，将平衡从外显子7排除转移到外显子7包含到mRNA转录物中，从而增加功能性和稳定的SMN蛋白的产生。因此，risdiplam通过增加和维持功能性SMN蛋白水平来治疗SMA。
适应症
Evrysdi适用于治疗2个月及以上、临床诊断为SMA 1型、2型或3型或具有1至4个SMN2拷贝的患者的5q脊髓性肌萎缩症(SMA)。
用法与用量
Evrysdi 的治疗应由具有SMA管理经验的医生开始。
剂量
推荐的 Evrysdi 每日一次剂量取决于年龄和体重。Evrysdi每天在饭后大约同一时间口服一次。
按年龄和体重的给药方案
年龄和体重        推荐日剂量
2个月至<2岁       0.20毫克/公斤
≥2岁（<20公斤）  0.25毫克/公斤
≥2岁（≥20公斤）  5毫克
尚未研究使用超过5mg的日剂量进行治疗。
延迟或错过剂量
如果错过了计划剂量，如果仍在计划剂量的6小时内，则应尽快给药。否则，应跳过错过的剂量，并应在第二天定期安排的时间施用下一剂。
如果服用一剂Evrysdi后未完全吞咽或呕吐，则不应给予另一剂以弥补不完整的剂量。下一次给药应在定期安排的时间给药。
老年
根据65岁及以上受试者的有限数据，老年患者无需调整剂量。
肾功能不全
尚未在该人群中研究Risdiplam。预计肾功能不全患者不需要调整剂量。
肝功能损害
轻度或中度肝功能损害患者无需调整剂量。尚未对严重肝功能损害的患者进行研究，并且可能增加了瑞斯地普兰的暴露。
儿科人群
risdiplam在<2个月大的儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。没有可用数据。
给药方法
口服。
Evrysdi在分配之前必须由医疗保健专业人员(HCP)组成。
建议HCP与患者或护理人员讨论如何在施用第一剂之前准备规定的每日剂量。
Evrysdi使用提供的可重复使用的口服注射器在每天大约同一时间饭后口服一次。对于母乳喂养的婴儿，Evrysdi应在母乳喂养后给药。 Evrysdi不应与牛奶或配方奶混合。
Evrysdi吸入口服注射器后应立即服用。如果在5分钟内未服用，应将其从口服注射器中丢弃并准备新剂量。如果Evrysdi溅到或溅到皮肤上，应用肥皂和水清洗该区域。
患者服用Evrysdi后应喝水，以确保药物已被完全吞咽。如果患者无法吞咽并且原位有鼻胃管或胃造口管，Evrysdi可以通过管给药。输送 Evrysdi后，应用水冲洗管子。
为规定的日剂量选择口服注射器：
注射器尺寸   加药量      注射器增量
6毫升      1毫升至6毫升    0.1毫升
12毫升    6.2毫升至6.6毫升 0.2毫升
对于剂量体积的计算，需要考虑注射器增量。剂量体积应四舍五入到所选口服注射器上标记的最接近的增量。
禁忌症
对活性物质或列出的任何赋形剂过敏。
保质期
粉剂口服液
2年
配制的口服溶液
64天存放在冰箱中（2至8°C）。
储存的特别注意事项
粉剂口服液
保存在原始的琥珀色玻璃瓶中以避光。
配制的口服溶液
关于药物组合后的储存条件。
将口服溶液保存在原装琥珀色玻璃瓶中以避光，并保持瓶子始终处于直立位置并盖紧盖子。
容器的性质和内容
琥珀色III型玻璃瓶，带有防篡改儿童安全螺帽。
每个纸箱包含； 一瓶、1个压入式瓶适配器、两个可重复使用的6毫升和两个可重复使用的12毫升带刻度的琥珀色口服注射器。
请参阅随附的Evrysdi完整处方信息：
https://www.medicines.org.uk/emc/product/12582/smpc
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Evrysdi Plv 0.75mg/ml zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen
Evrysdi®
Roche Pharma (Schweiz) AG
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Risdiplamum.
Hilfsstoffe
Mannitolum, isomaltum (E953) 2,97 mg/1 ml, acidum tartaricum, natrii benzoas (E211) 0,38 mg/1 ml, macrogolum 6000, sucralosum, acidum ascorbicum, dinatrii edetas, Aromatica (Erdbeeraroma) cum maltodextrinum et amylum modificatum (E1450).
80-ml-zubereitete Lösung Evrysdi enthalten 7,2 mg Natrium.
1 ml gebrauchsfertige Lösung enthält 0,09 mg Natrium.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Evrysdi 0,75 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen ist gelblich bis grüngelblich und befindet sich in einer Braunglasflasche. Eine Flasche enthält 60 mg Risdiplam in 2 g Pulver.
Nach Zubereitung der Lösung zum Einnehmen mit gereinigtem Wasser oder Wasser für Injektionszwecke beträgt das Endvolumen 80 ml. 1 ml Lösung enthält 0,75 mg Risdiplam (siehe Rubrik «Sonstige Hinweise», Hinweise für die Handhabung).
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Evrysdi ist für die Behandlung der 5q-assoziierten spinalen Muskelatrophie (SMA) bei Patienten ab dem Alter von 2 Monaten indiziert.
Dosierung/Anwendung
Die Evrysdi-Lösung zum Einnehmen muss vor der Abgabe von einer medizinischen Fachperson, wie z.B. Arzt oder Apotheker bzw. Ärztin oder Apothekerin zubereitet werden.
Es muss sichergestellt werden, dass eine medizinische Fachperson mit dem Patienten bzw. einer Betreuungsperson bespricht, wie die verschriebene tägliche Dosis vorzubereiten und einzunehmen ist, bevor die erste Dosis verabreicht wird (siehe Rubrik «Sonstige Hinweise», Hinweise für die Handhabung).
Die Einleitung und Überwachung der Behandlung mit Evrysdi muss durch Ärzte mit Erfahrung in der Diagnostik und Behandlung von Patienten mit spinaler Muskelatrophie erfolgen.
In das klinische Entwicklungsprogramm wurden keine Patienten mit SMA Typ IV eingeschlossen.
Übliche Dosierung
Evrysdi wird einmal täglich eingenommen bzw. verabreicht, jeden Tag ungefähr zu derselben Tageszeit, mit den in der Packung enthaltenen wiederverwendbaren Spritzen für die orale Verabreichung.
Die empfohlene, einmal täglich einzunehmende Dosis Evrysdi zur Behandlung der SMA richtet sich nach dem Alter und Körpergewicht des Patienten (siehe Tabelle 1).
Dosisänderungen müssen unter Aufsicht einer medizinischen Fachperson erfolgen. Die Behandlung mit einer höheren Tagesdosis als 5 mg wurde bisher nicht untersucht. Zu Säuglingen unter 2 Monaten liegen keine Daten vor.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit gering- bis mittelgradiger Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist Evrysdi bisher nicht untersucht worden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik», Kinetik spezieller Patientengruppen).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Evrysdi bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sind bisher nicht untersucht worden. Es ist nicht zu erwarten, dass bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen eine Dosisanpassung erforderlich wird (siehe Rubrik «Pharmakokinetik», Kinetik spezieller Patientengruppen).
Ältere Patienten
In die klinischen Studien mit Evrysdi wurden keine Patienten im Alter von 65 Jahren und älter eingeschlossen, sodass nicht untersucht wurde, ob diese Patientenpopulation möglicherweise anders auf das Medikament anspricht als jüngere Patienten.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Evrysdi bei Kindern unter 2 Monaten sind bisher noch nicht erwiesen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik», Klinische Wirksamkeit).
Verspätete Dosisgabe
Evrysdi wird einmal täglich eingenommen, jeden Tag ungefähr zu derselben Tageszeit. Wenn die Einnahme vergessen wird, ist diese so schnell wie möglich nachzuholen, wenn der reguläre Einnahmezeitpunkt weniger als 6 Stunden zurückliegt. Andernfalls ist die vergessene Dosis auszulassen und zum nächsten regulären Einnahmezeitpunkt die normale Dosis einzunehmen.
Wenn eine Dosis nicht vollständig geschluckt wird oder der Patient nach der Einnahme von Evrysdi erbricht, ist keine zusätzliche Dosis zum Ausgleich der unvollständigen Dosis zu verabreichen. Erst am nächsten Tag ist zum nächsten regulären Einnahmezeitpunkt die normale Dosis zu verabreichen.
Art der Anwendung
Für die Gabe der täglichen Dosis Evrysdi ist die in der Packung enthaltene wiederverwendbare Spritze für die orale Verabreichung zu verwenden.
Auswahl der zur verordneten Tagesdosis passenden wiederverwendbaren Spritze für die orale Verabreichung
Tabelle 2: Auswahl der für die verordnete Tagesdosis Evrysdi passenden Spritze für die orale Verabreichung
Bei der Berechnung des Dosisvolumens sind auch die Volumenschritte der Spritze für die orale Verabreichung zu bedenken. Das Dosisvolumen wird auf die nächstliegende Volumenmarkierung der ausgewählten Spritze für die orale Verabreichung auf- oder abgerundet (z.B. 6,30 ml auf 6,4 ml, 3,03 ml auf 3,0 ml und 1,05 ml auf 1,1 ml).
Der Patient soll die Evrysdi-Lösung einnehmen, sobald sie in die wiederverwendbare Spritze für die orale Verabreichung aufgezogen wurde. Wenn der Inhalt der Spritze nicht innerhalb von 5 Minuten eingenommen bzw. verabreicht wird, ist er zu entsorgen (siehe Rubrik «Entsorgung unverbrauchter/nicht mehr haltbarer Arzneimittel») und eine neue Dosis vorzubereiten.
Evrysdi ist nach einer Mahlzeit zu verabreichen. Der Patient sollte nach der Einnahme von Evrysdi etwas Wasser trinken, um sicherzustellen, dass das Arzneimittel vollständig heruntergeschluckt wurde. Wenn der Patient nicht in der Lage ist zu schlucken und eine nasogastrale Sonde oder ein Gastrostomiekatheter vorhanden ist, ist Evrysdi über die Sonde bzw. den Schlauch zu verabreichen. Die Sonde/der Schlauch ist nach der Verabreichung von Evrysdi mit Wasser durchzuspülen (siehe Rubrik «Sonstige Hinweise», Hinweise für die Handhabung).
Präklinische Daten
Genotoxizität
Risdiplam war in einem bakteriellen Reverse-Mutations-Assay nicht mutagen. In Säugetierzellen in vitro sowie im Knochenmark von Ratten erhöhte Risdiplam die Zahl mikronukleierter Zellen. Eine Mikronukleus-Induktion im Knochenmark wurde in mehreren Toxizitätsstudien bei Ratten beobachtet, bei adulten wie bei juvenilen Tieren. Die Dosis ohne beobachtete schädliche Wirkungen (NOAEL; no observed adverse effect level) wurde studienübergreifend mit einer Exposition assoziiert, die etwa dem 1,5-Fachen der Exposition beim Menschen unter therapeutischen Dosen entspricht. Die Daten deuten darauf hin, dass dieser Effekt indirekt ist und infolge einer Interferenz von Risdiplam mit dem Zellzyklus von in Teilung begriffenen Zellen entsteht. Derselbe Effekt manifestiert sich auch in anderen Geweben mit hohem Zellumsatz mit Veränderungen in der Haut, im Gastrointestinaltrakt, in männlichen Keimzellen, im Knochenmark sowie als embryonale Toxizität. Risdiplam besitzt kein Potenzial zur direkten Schädigung der DNA.
Kanzerogenität
Derzeit läuft eine 2-jährige Studie zur Karzinogenität bei Ratten. Eine Studie zur Karzinogenität von Risdiplam bei rasH2-transgenen Mäusen ergab keine Hinweise auf ein tumorigenes Potenzial von Risdiplam; die Exposition der Tiere war hierbei bis zu 7-mal so hoch wie beim Menschen unter therapeutischer Dosierung.
Reproduktionstoxizität
In Studien mit trächtigen Ratten, die mit Risdiplam behandelt wurden, zeigte sich embryofetale Toxizität mit verringertem fetalem Gewicht und verzögerter Entwicklung. Die NOAEL-Dosis für diesen Effekt betrug etwa das Zweifache der Exposition, die bei Patienten unter der therapeutischen Dosis Risdiplam erreicht wird. In Studien mit trächtigen Kaninchen traten embryofetale Mortalität und dysmorphogene Effekte bei Expositionen auf, die auch mit mütterlicher Toxizität assoziiert sind. 4 Feten (4 %) aus 4 Würfen (22 %) entwickelten Hydrozephalie. Die NOAEL-Dosis hierfür betrug etwa das Vierfache der Exposition, die bei Patienten unter der therapeutischen Dosis Risdiplam erreicht wird.
In einer prä- und postnatalen Studie bei Ratten, die täglich Risdiplam erhielten, verursachte Risdiplam eine leichte Verlängerung der Trächtigkeit. Beim Überleben, Wachstum und der funktionellen (verhaltens- oder fortpflanzungsbezogenen) Leistung des Nachwuchses waren keine unerwünschten Wirkungen festzustellen.
Studien bei trächtigen Ratten ergaben, dass Risdiplam die Plazentaschranke passiert und in die Milch übergeht.
Weitere Daten
Die Behandlung mit Risdiplam ist mit Zellzyklusarrest in männlichen Keimzellen bei Ratten und Affen in Verbindung gebracht worden. Dieser Effekt führte zu degenerierten Spermatozyten, zur Degeneration/Nekrose des Samenkanalepithels und zu Oligo-/Aspermie im Nebenhoden. Bei jungen Ratten waren die Effekte bei einer Exposition zu beobachten, wie sie auch bei Patienten unter der therapeutischen Dosis Risdiplam erreicht wird. In einer diesbezüglichen Studie bei Ratten war jedoch keine Beeinträchtigung der männlichen Fertilität zu erkennen. Die Auswirkungen von Risdiplam auf die Spermien hängen wahrscheinlich mit einer Interferenz von Risdiplam mit dem Zellzyklus von in Teilung begriffenen Zellen zusammen und sind stadienspezifisch und reversibel. Bei Ratten und Affen wurden nach Anwendung von Risdiplam keine Auswirkungen auf die weiblichen Fortpflanzungsorgane festgestellt.
Auswirkung auf die Retinastruktur
Die Langzeitanwendung von Risdiplam bei Affen ergab Hinweise auf eine Auswirkung auf die Retina in Form einer Degeneration von Photorezeptoren mit Beginn an der Netzhautperipherie. Nach Beendigung der Behandlung erwiesen sich die Auswirkungen im Retinogramm als partiell reversibel, die Degeneration der Photorezeptoren jedoch war nicht reversibel. Die Effekte wurden mittels optischer Kohärenztomographie (OCT) und Elektroretinographie (ERG) überwacht. Der Effekt trat bei einer Exposition auf, die mehr als das Doppelte der Exposition beim Menschen unter therapeutischer Dosierung betrug.
Auswirkung auf Epithelgewebe
Auswirkungen auf die Histologie der Haut, des Larynx und der Augenlider sowie auf den Gastrointestinaltrakt zeigten sich bei Ratten und Affen, denen Risdiplam verabreicht wurde. Die Veränderungen setzten nach einer Behandlungsdauer von 2 Wochen und länger bei mehr als das 2-fache der menschlichen Exposition ein. Nach chronischer Anwendung über 39 Wochen bei Affen lag der NOAEL bei einer Exposition von etwa dem 2-fachen der durchschnittlichen Exposition beim Menschen unter therapeutischer Dosierung.
Auswirkung auf hämatologische Parameter
Im akuten Knochenmarks-Mikronukleus-Test bei Ratten wurde unter der hohen Dosisstufe, die zu einer 15-fach höheren Exposition als die durchschnittliche Exposition beim Menschen unter therapeutischer Dosierung führte, eine Reduktion des Verhältnisses polychromer (junger) zu normochromer (adulter) Erythrozyten um mehr als 50 % festgestellt, was auf eine erhebliche Knochenmarkstoxizität hindeutet. Bei längerer Behandlung von Ratten über 26 Wochen waren die Expositionsspannen zum NOAEL etwa beim 4-Fachen der durchschnittlichen Exposition beim Menschen unter therapeutischer Dosierung.
Studien bei juvenilen Tieren
Risdiplam wurde bei Ratten und Affen auf Toxizität bei chronischer Anwendung untersucht. Studien mit juvenilen Tieren ergaben bei einer mit der therapeutischen Dosierung beim Menschen vergleichbaren Exposition eine verringerte Nahrungsaufnahme, ein langsameres Wachstum und Anzeichen von Toxizität in den Fortpflanzungsorganen.
Im Hinblick auf die Toxizität, die nach Anwendung von Risdiplam in verschiedenen Organsystemen mit hohem Zellumsatz (Haut, Gastrointestinaltrakt, Knochenmark) auftritt, ergaben die tierexperimentellen Studien keine Hinweise auf Unterschiede in der Empfindlichkeit zwischen juvenilen, adoleszenten und adulten Tieren.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Evrysdi und den empfohlenen wiederverwendbaren Spritzen für die orale Verabreichung beobachtet.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Die gebrauchsfertige Lösung ist 64 Tage bei Lagerung im Kühlschrank (2-8 °C) haltbar.
Besondere Lagerungshinweise
Pulver:
Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
Nicht über 25 °C lagern.
Gebrauchsfertige Lösung zum Einnehmen:
Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
Die Flasche fest verschlossen halten und immer aufrecht lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Hinweise zur Beachtung vor, während und nach der Zubereitung der Lösung zum Einnehmen: Die Zubereitung der Lösung muss immer durch eine medizinische Fachperson wie z.B. Arzt oder Apotheker bzw. Ärztin oder Apothekerin erfolgen.
Vermeiden Sie das Inhalieren von Evrysdi-Pulver. Beachten Sie die vor Ort geltenden Vorschriften und verwenden Sie geeignetes Equipment zur Zubereitung der Evrysdi-Lösung.
Tragen Sie Handschuhe.
Verwenden Sie das Pulver nicht, wenn das Verfallsdatum überschritten ist. Das Verfallsdatum des Pulvers ist auf dem Etikett der Flasche angegeben.
Geben Sie die zubereitete Lösung nicht ab, wenn das «Gebrauchsfertige Lösung zum Einnehmen. Nicht mehr verwenden nach»-Datum, das auf dem Flaschenetikett und dem Umkarton steht, nach dem Verfallsdatum des verwendeten Pulvers liegt.
Vermeiden Sie jeden Kontakt des Arzneimittels mit der Haut. Sollte dennoch Arzneimittel (Pulver oder Lösung) auf Ihre Haut gelangen, waschen Sie das Areal mit Wasser und Seife.
Verwenden Sie das Arzneimittel nicht, wenn Teile des Packungsinhalts beschädigt sind oder fehlen.
Verwenden Sie zur Zubereitung der Lösung gereinigtes Wasser oder Wasser für Injektionszwecke.
Geben Sie keine wiederverwendbaren Spritzen für die orale Verabreichung zusätzlich zu den in der Packung enthaltenen ab.
Mischen Sie Evrysdi nicht ins Essen oder in Flüssigkeiten (wie z.B. Milch oder Säuglingsmilch).
Sie dürfen das Evrysdi aus der neuen Flasche nicht mit dem aus der bisher verwendeten Flasche vermischen.
Der Patient bzw. die Betreuungsperson muss vor der Abgabe der zubereiteten Lösung durch eine medizinische Fachperson instruiert werden, wie die verschriebene tägliche Dosis vorzubereiten und einzunehmen ist. (Eine Gebrauchsanleitung für Evrysdi findet sich in der Verpackung).
Zubereitung der Lösung zum Einnehmen
79 ml gereinigtes Wasser oder Wasser für Injektionszwecke werden in die Flasche mit Arzneimittel gegeben.
Der Flaschenadapter wird in den Flaschenhals eingedrückt.
Die Flasche wird nach festem Verschliessen 15 Sekunden lang geschüttelt.
Nach 10 Minuten Warten sollte eine klare Lösung vorliegen. Wenn nicht, wird die Flasche noch einmal gründlich 15 Sekunden lang geschüttelt.
Das «Gebrauchsfertige Lösung zum Einnehmen. Nicht mehr verwenden nach»-Datum 64 Tage nach der Zubereitung der Lösung soll berechnet werden. Der Tag der Zubereitung der Lösung gilt hierbei als Tag 0.
Das berechnete Datum soll auf dem Etikett der Flasche in das dafür vorgesehene Feld bei «Gebrauchsfertige Lösung zum Einnehmen. Nicht mehr verwenden nach (TT.MM.JJJJ)» eingetragen werden und zusätzlich auf das dafür vorgesehene Feld auf dem Umkarton.
Für die nähere Beschreibung liegt eine Anleitung zur Zubereitung für den Arzt oder Apotheker in der Packung bei.
Entsorgung unverbrauchter/nicht mehr haltbarer Arzneimittel
Die Freisetzung pharmazeutischer Substanzen in die Umwelt muss so gering wie möglich gehalten werden. Arzneimittel dürfen nicht im Abwasser entsorgt werden; die Entsorgung im Haushaltsabfall ist zu vermeiden.
Unverbrauchte/nicht mehr haltbare Arzneimittel sollten von der Abgabestelle (Arzt oder Apotheker) fachgerecht entsorgt werden.
Zulassungsnummer
67251 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.