anatomischen Strukturen aufweisen.
•In der Kurzzeit-Kanzerogenitätsstudie an Tg‑rasH2-Mäusen wurde bei allen untersuchten Dosen bis zu einer Höhe von täglich 30 mg/kg kein Cladribin-bedingter Anstieg der Inzidenz von lymphoproliferativen Erkrankungen oder anderen Tumorarten beobachtet (entspricht etwa dem 25‑Fachen der erwarteten Exposition beim Menschen [AUC], wenn Patienten die maximale Tagesdosis von 20 mg Cladribin einnehmen). Der Vergleich der kumulativen Exposition von Mäusen mit der hochgerechneten kumulativen Exposition von Patienten, die 3.5 mg Cladribin pro kg Körpergewicht gemäss dem vorgeschlagenen Behandlungsregime von Cladribin über 2 Jahre einnehmen, ergab eine noch höhere Differenz (43-Faches der erwarteten Exposition beim Menschen).
Cladribin wurde ausserdem in einer 1‑jährigen Studie an Affen bei subkutaner Anwendung untersucht. In dieser Studie wurden keine erhöhte Inzidenz von lymphoproliferativen Erkrankungen und keine Tumoren beobachtet.
Auch wenn Cladribin möglicherweise ein genotoxisches Potential aufweist, ergaben die Langzeitdaten von Mäusen und Affen keine Hinweise auf einen entsprechenden Anstieg des Kanzerogenitätsrisikos beim Menschen.
Reproduktionstoxizität
Obwohl es keine Auswirkungen auf die weibliche Fertilität, die Reproduktionsfunktion oder die allgemeine Leistungsfähigkeit bei den Nachkommen gab, erwies sich Cladribin jedoch nach Verabreichung an trächtige Mäuse als embryoletal und bei Mäusen (selbst wenn nur männliche Tiere behandelt wurden) und Kaninchen als teratogen. Die beobachteten embryoletalen und teratogenen Wirkungen leiten sich aus den pharmakologischen Wirkmechanismen von Cladribin ab. In einer Fertilitätsstudie an männlichen Mäusen wurden Fehlbildungen an den Föten mit unterentwickelten Bereichen an den distalen Enden von Humerus und/oder Femur beobachtet. Die Inzidenz betroffener Mausföten in dieser Studie entsprach derjenigen, die bei diesem Mausstamm bezüglich des spontanen Auftretens von Amelie und Phokomelie üblich ist. Unter Berücksichtigung der Genotoxizität von Cladribin sind jedoch Effekte im Zusammenhang mit potenziellen genetischen Veränderungen sich differenzierender Spermazellen nicht auszuschliessen.
Cladribin hatte keinen Einfluss auf die Fertilität männlicher Mäuse, jedoch wurden testikuläre Auswirkungen in Form eines verminderten Gewichts der Testikel und einer erhöhten Anzahl nicht-beweglicher Spermien beobachtet. Auch bei Affen wurden eine testikuläre Degeneration und eine reversible Verminderung der Spermatozoen mit rascher progressiver Motilität beobachtet. Eine histologische Degeneration der Testikel wurde in einer 1‑jährigen Toxizitätsstudie mit subkutaner Anwendung lediglich bei einem männlichen Affen beobachtet.
Fertilität
Bei Mäusen zeigten sich keine Effekte auf die Fertilität oder Reproduktionsfunktion bei den Nachkommen. Allerdings wurden Effekte auf Testes von Mäusen und Affen beobachtet. Die Wirkung von Cladribin auf die männliche Fertilität bei Menschen ist nicht bekannt.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkei
