in-Clearance abhängt. Aufgrund einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit normaler Nierenfunktion sowie mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion ist anzunehmen, dass die Gesamt-Clearance bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion (CLKR = 60 ml/min) mässig absinkt und zu einer Zunahme der Exposition um 25% führt.
Eingeschränkte Leberfunktion
Die Rolle der Leberfunktion für die Elimination von Cladribin wird als vernachlässigbar eingeschätzt.
Präklinische Daten
Die präklinische Sicherheitsbeurteilung der pharmakologischen und toxikologischen Wirkungen von Cladribin in Tiermodellen, die für die Sicherheitsbeurteilung von Cladribin relevant waren, zeigten ausser den Befunden, die auf Grundlage des Wirkmechanismus von Cladribin zu erwarten waren, keine signifikanten Ergebnisse. Die nach wiederholter parenteraler subkutaner [s.c.] oder intravenöser [i.v.] Anwendung von Cladribine bis zu einem Jahr bei Mäusen und Affen identifizierten primären Zielorgane waren Zellen und Gewebe/Organe des lymphatischen und hämatopoetischen Systems. Die Umkehrbarkeit der Wirkungen auf diese Gewebe wurde nach Absetzen der Behandlung festgestellt. Bei oraler Gabe induzierte Cladribin bei Mäusen hämatologische Veränderungen und bei Affen lediglich einen Trend hin zu einer Abnahme der Lymphozytenzahl. Ausserdem induzierte Cladribin unabhängig von der Art der Anwendung Wirkungen auf die Hoden und die Nieren (regenerationsfähige Tubulusveränderungen und kortikale Fibrose oder Sklerose) bei Mäusen. Nach längerer s.c. Anwendung (14 Zyklen) von Cladribin wurden bei Affen Veränderungen der Nieren (Karyomegalie des tubulären Nierenepithels), Nebennieren (Kortexatrophie und verminderte Vakuolisierung) des Gastrointestinaltrakts (Schleimhautatrophie) und der Hoden beobachtet.
Mutagenität
Cladribin wird in DNA‑Stränge eingebaut und hemmt die Synthese und Reparatur der DNA. Cladribin induzierte keine Genmutationen in Bakterien oder Säugerzellen, war jedoch bei einer Konzentration, die das 17‑Fache der erwarteten klinischen Cmax betrug, klastogen und verursachte Chromosomenschädigungen in Säugerzellen in vitro. Eine In‑vivo-Klastogenität bei Mäusen wurde auch bei der niedrigsten untersuchten Dosis von 10 mg/kg nachgewiesen.
Kanzerogenität
Das kanzerogene Potenzial von Cladribin wurde in einer 22‑monatigen Langzeitstudie bei subkutaner Anwendung an Mäusen und einer 26‑wöchigen Kurzzeitstudie bei oraler Anwendung an transgenen Mäusen untersucht.
•In der Langzeit-Kanzerogenitätsstudie an Mäusen erwies sich die angewendete Höchstdosis von 10 mg/kg (entspricht ungefähr dem 16‑Fachen der erwarteten Exposition beim Menschen [AUC], wenn Patienten die maximale Tagesdosis von 20 mg Cladribin einnehmen) im Maus-Mikronukleustest als genotoxisch. Es wurde kein erhöhtes Auftreten von lymphoproliferativen Erkrankungen oder anderen Tumorarten (ausser Tumoren in den Harderschen Drüsen, überwiegend Adenome) bei Mäusen beobachtet. Tumoren in den Harderschen Drüsen werden als nicht klinisch relevant angesehen, da Menschen keine vergleichbaren |
