ungen
ATC-Code: A16AB09
Wirkungsmechanismus
Das Hunter-Syndrom ist eine X-chromosomale Erkrankung, die durch einen Mangel an dem lysosomalen Enzym Iduronat-2-Sulfatase verursacht wird. Iduronat-2-Sulfatase katabolisiert die Glykosaminoglykane (GAG) Dermatansulfat und Heparansulfat durch Abspaltung der Oligosaccharid-gebundenen Sulfat-Anteile. Da das Enzym Iduronat-2-Sulfatase bei Patienten mit Hunter-Syndrom nicht oder nur in unzureichendem Masse vorhanden ist, sammeln sich zunehmend Glykosaminoglykane in den Zellen an, was zu Zellschwellung, Organomegalie, Gewebszerstörung und Dysfunktion des Organsystems führt.
Idursulfase ist eine gereinigte Form des lysosomalen Enzyms Iduronat-2-Sulfatase. Es wird in einer menschlichen Zelllinie hergestellt und weist ein humanes Glykosylierungsprofil auf, das dem des natürlich vorkommenden Enzyms analog ist. Idursulfase wird als ein 525-Aminosäuren-Glykoprotein sezerniert und enthält 8 N-gebundene Glykosylierungsstellen, die von komplexen, hybriden Oligosaccharid-Ketten des High-Mannose-Typs besetzt werden. Idursulfase hat ein Molekulargewicht von etwa 76 Kilodalton.
Pharmakodynamische Eigenschaften
Durch die Behandlung von Hunter-Syndrom-Patienten mit Elaprase intravenös wird exogenes Enzym zur Aufnahme in die zellulären Lysosomen zur Verfügung gestellt. Die Mannose-6-Phosphat- (M6P) Rückstände an den Oligosaccharid-Ketten ermöglichen eine spezifische Bindung des Enzyms an die M6P-Rezeptoren auf der Zelloberfläche. Dies führt zu einer zellulären Internalisierung des Enzyms, die auf die intrazellulären Lysosomen und die anschliessende Katabolisierung der angesammelten GAG zielt.
Klinische Wirksamkeit
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Elaprase wurde in drei klinischen Studien gezeigt: Zwei randomisierten, placebo-kontrollierten klinischen Studien (TKT008 und TKT024) bei Erwachsenen und Kindern im Alter von über 5 Jahren, und einer offenen Studie zur Sicherheit (HGT-ELA-038) bei Kindern im Alter von 16 Monaten bis 7,5 Jahre.
Insgesamt 108 männliche Hunter-Syndrom-Patienten mit einem breiten Symptomspektrum wurden in den zwei randomisierte, Placebo-kontrollierte klinische Studien aufgenommen; 106 Patienten setzten die Behandlung in zwei informationsoffenen Erweiterungsstudien fort.
In einer 52-wöchigen randomisierten, Placebo-kontrollierten klinischen Doppelblindstudie erhielten 96 Patienten zwischen 5 und 31 Jahren Elaprase 0,5 mg/kg wöchentlich (n=32) oder 0,5 mg/kg jede zweite Woche (n=32) oder Placebo (n=32). Die Studie umfasste Patienten mit einer dokumentierten defizienten Iduronat-2-Sulfatase-Enzymaktivität, deren forcierte Vitalkapazität (FVC) in Prozent vom Sollwert bei <80% lag und bei denen der Schweregrad der Erkrankung breit gestreut war.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war eine aus zwei Komponenten zusammengesetzte Bewertungsziffer aus der Summe der Ränge der von den prätherapeutischen Ausgangswerten bis zum Ende der Studie erfolgten Veränderungen in der Entfernung, die während eines sechsminütigen Gehtests (6-Minuten-Gehtest oder 6MWT), als Mass für die Ausdauer, zurückgelegt wurde, und der Veränderungen der forcierten Vitalkapazität (FVC) in Prozent vom Sollwert, als Mass für die Lungenfun |
