ugering via enzymsystemet
uridindifosfatglukuronosyltransferas (UDPGT) och oxideras via cytokrom P450 (CYP)-systemet. Fyra
farmakologiskt aktiva hydroxylmetaboliter har identifierats, av vilka tre förekommer i plasma hos
människa. In vitro-studier med humana levermikrosomer visade att dessa oxidativa metaboliter främst
bildades av CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 eller CYP2C9 och febuxostatglukuronid bildades främst av
UGT 1A1, 1A8 och 1A9.
Eliminering
Febuxostat elimineras via såväl lever som njurar. Efter en 80 mg oral dos av 14C-märkt febuxostat,
återfanns ca 49 % av dosen i urinen som oförändrat febuxostat (3 %), acylglukuroniden av den aktiva
substansen (30 %), dess kända oxidativa metaboliter och deras konjugat (13 %) och andra okända
metaboliter (3 %). Förutom urinutsöndring återfanns ca 45 % av dosen i feces som oförändrat
febuxostat (12 %), acylglukuroniden av den aktiva substansen (1 %), dess kända oxidativa metaboliter
och deras konjugat (25 %) och andra okända metaboliter (7 %).
Nedsatt njurfunktion
Efter upprepade doser på 80 mg febuxostat hos patienter med lindrigt, måttligt eller kraftigt nedsatt
njurfunktion förändrades inte Cmax för febuxostat, jämfört med försökspersoner med normal
njurfunktion. Genomsnittlig total AUC för febuxostat ökade ca 1,8 gånger från 7,5 mikrog·h/ml i
gruppen med normal njurfunktion till 13,2 mikrog·h/ml i gruppen med kraftigt nedsatt njurfunktion.
Cmax och AUC för aktiva metaboliter ökade upp till 2 respektive 4 gånger. Det behövs dock ingen
dosjustering hos patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt njurfunktion.
Nedsatt leverfunktion
Efter upprepade doser på 80 mg febuxostat hos patienter med lindrigt (Child-Pugh klass A) eller
måttligt (Child-Pugh klass B) nedsatt leverfunktion, förändrades inte Cmax och AUC för febuxostat och
dess metaboliter signifikant, jämfört med försökspersoner med normal leverfunktion. Inga studier har
genomförts på patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C).
Ålder
Inga signifikanta förändringar av AUC för febuxostat eller dess metaboliter observerades efter
upprepade orala doser av febuxostat hos äldre jämfört med yngre friska försökspersoner.
Kön
Efter upprepade orala doser av febuxostat var Cmax och AUC 24 % respektive 12 % högre hos kvinnor
än hos män. Viktkorrigerade Cmax och AUC var dock likartade mellan könen. Ingen dosjustering för
kön behövs.
5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter
Effekter i icke-kliniska studier observerades i allmänhet vid exponeringar som översteg den maximala
exponeringen hos människor.
Farmakokinetisk modellering och simulering av data från råttor indikerar att vid samtidig
administrering med febuxostat ska den kliniska dosen av merkaptopurin/azatioprin reduceras till 20 %
eller mindre av den tidigare ordinerade dosen för att undvika eventuella hematologiska effekter (se
avsnitt 4.4 och 4.5).
Karcinogenicitet, mutagenicitet, försämrad fertilitet
Hos hanrå |
