近日，新药Onpattro（patisiran）获美国和欧盟批准，用于由遗传性甲状旁腺素介导淀粉样变性(hATTR)引起的成人周围神经病的输注治疗。这是美国和欧盟首个批准的用于治疗由hATTR引起的多发性神经病变的药物，也是全球第一个小干扰核糖核酸（siRNA）的疗法。
Onpattro是一种靶向转甲状腺素蛋白（TTR）的siRNA疗法，这类药物将siRNA包裹在脂质纳米颗粒中，通过干预产生异常TTR的RNA，减少在外周神经系统淀粉样沉积物的累积，改善症状，并帮助患者更好地控制病情。
作用机制
Patisiran是一种双链siRNA，通过RNA引起突变体和野生型TTR mRNA的降解干扰，导致组织中血清TTR蛋白和TTR蛋白沉积物的减少。
适应症和用法
ONPATTRO含有转甲状腺素蛋白导向的小干扰RNA，适用于治疗成人遗传性去甲肾上腺素介导的淀粉样变性多发性神经病。
剂量和给药
•对于体重小于100kg的患者，建议剂量为静脉输注每3周0.3mg/kg。对于重量为100kg或以上的患者，推荐剂量为30mg
•使用皮质类固醇，对乙酰氨基酚和抗组胺药进行预防。
•在给药前过滤并稀释。
•注入约80分钟。
剂量形式和强度
脂质复合物注射：单剂量小瓶中的10mg/5mL（2mg/mL）。
禁忌症
没有
警告和注意事项
•输液相关反应：监测输液时的体征和症状。如果临床指示，请缓慢或中断输液。如果发生严重或危及生命的输注相关反应，则停止输注。
•血清维生素A水平降低，建议补充：建议每日服用维生素A补充剂。如果出现维生素A缺乏的症状，请咨询眼科医生
不良反应
最常报告的不良反应（发生在ONPATTRO治疗患者的至少10％，并且比安慰剂更频繁地至少3％）是上呼吸道感染和输注相关反应。
ONPATTRO(patisiran)lipid complex injection, for intravenous  
Herstellung einer Infusionslösung
Alle aufklappen
Indikationen
Onpattro ist zugelassen zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit hereditärer Transthyretin-vermittelter Amyloidose (hATTR) mit Polyneuropathie der Stadien 1 oder 2.
Wirkmechanismus
Patisiran ist das erste sogenannte RNAi-Therapeutikum auf dem deutschen Markt. RNA-Interferenz (RNAi) ist ein natürlicher zellulärer Prozess, der die gezielte Stilllegung von Genen erlaubt. Die Entdeckung der RNAi wurde im Jahr 2006 mit dem Nobelpreis für Physiologie oder Medizin ausgezeichnet. Kurze RNA-Stücke, sogenannte small interfering RNA (siRNA), führen im Organismus dazu, dass komplementäre mRNA selektiv abgebaut wird. Somit steht diese mRNA nicht mehr für die Proteintranslation zur Verfügung, und die Menge des von ihr kodierten Proteins in der Zelle nimmt ab.
Zentraler Bestandteil des RNAi-Signalwegs ist ein Protein-Komplex, der als RISC (RNA-Induced Silencing Complex) bezeichnet wird. Nachdem doppelsträngige RNA ins Zellinnere gelangt ist, dissoziiert diese in Einzelstrang-siRNA, die an RISC binden kann. Erkennt dieser Verbund aus siRNA und RISC nun mRNA, die komplementäre Abschnitte zur siRNA besitzt, kommt es zum RISC-vermittelten Abbau der mRNA. Damit doppelsträngige RNA in die Zelle aufgenommen werden kann, ist eine spezielle Technologie erforderlich. Bei Patisiran stellen Lipid-Nanopartikel die Transportvehikel dar, die die siRNA ins hepatozelluläre Zytoplasma einschleusen.
Anwendungsweise und -hinweise
Die empfohlene Dosis beträgt 300 µg Patisiran pro kg Körpergewicht. Sie wird alle drei Wochen intravenös verabreicht.
Alle Patienten sollten mindestens 60 Minuten vor der Infusion eine Prämedikation bestehend aus oralem Paracetamol sowie einem intravenösen Corticoid, einem H1- und einem H2-Blocker erhalten, um das Risiko für infusionsbedingte Reaktionen zu senken.
Sie sollten außerdem eine Ergänzung von Vitamin A in einer Dosis von etwa 2500 I.E. pro Tag erhalten, da die Behandlung durch Reduktion des TTR-Proteins im Serum zur Verringerung des Vitamin-A-Spiegels führt.
Wichtige Wechselwirkungen
Man geht nicht davon aus, dass Patisiran durch Inhibitoren oder Induktoren von CYP-Enzymen beeinträchtigt wird oder seinerseits auf diesem Wege Wechselwirkungen verursacht. Eine Ausnahme stellt die induktions- und zeitabhängige Inhibition von CYP2B6 in vitro dar. Der Einfluss auf CYP2B6-Substrate in vivo ist nicht bekannt.
Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mit Patisiran behandelten Patienten gemeldet wurden, sind periphere Ödeme und infusionsbedingte Reaktionen.
Kontraindikationen und Vorsichtsmaßnahmen
Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.
Studien
Die Zulassung von Patisiran basiert auf den Ergebnissen der randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie APOLLO, an der 225 Patienten teilnahmen: Über 18 Monate erhielten 77 Patienten alle drei Wochen Placebo und 148 Patienten Patisiran. Beim primären Endpunkt – dem modifizierten Neuropathie-Beeinträchtigungs-Score +7 (mNIS+7) – zeigte sich eine signifikante Verbesserung unter Patisiran im Vergleich zu Placebo. Während der Symptom-Score unter Patisiran abnahm (-6,0 ± 1,7 Punkte) kam es unter Placebo zu einer deutlichen Verschlechterung um 28,0 ± 2,6 Punkte. Auch bei den sekundären Endpunkten wurden unter Patisiran signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserungen im Vergleich zu Placebo erreicht.
Hintergrundinfos
Die hereditäre Transthyretin-(TTR)-vermittelte Amyloidose (hATTR) ist eine erbliche, autosomal-dominante Erkrankung, die durch eine Mutation im TTR-Gen ausgelöst wird. Das Protein TTR wird vorrangig in der Leber produziert und fungiert unter anderem als Träger von Vitamin A. Durch die Mutation im TTR-Gen kumulieren abnormale Amyloid-Proteine und zerstören körpereigene Organe und Gewebe, wie die peripheren Nerven und das Herz. Dies führt zu starker peripherer sensorischer Neuropathie, autonomer Neuropathie und/oder Kardiomyopathie.
Weltweit sind etwa 50.000 Menschen von dieser Krankheit betroffen. Die Erkrankung nimmt einen progressiven Verlauf und kann zu Morbidität und Behinderung sowie potenziell innerhalb von 2 bis 15 Jahren zum Tod führen. Oft wird hATTR nicht ausreichend oder falsch diagnostiziert. Als therapeutische Option gab es bisher unter anderem den TTR-Stabilisator Tafamidis (Vyndaqel®). Viele Patienten stehen zudem auf der Warteliste für eine Lebertransplantation.
Besonderheiten
Onpattro ist im Kühlschrank bei 2 bis 8 °Celsius zu lagern.
Onpattro ist verschreibungspflichtig.
Weitere Hinweise
Aufgrund eines potenziellen teratogenen Risikos durch einen unausgeglichenen Vitamin-A-Spiegel darf Onpattro während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, eine Behandlung ist aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich. Aus demselben Grund muss eine Schwangerschaft vor Beginn der Therapie bei Frauen im gebärfähigen Alter ausgeschlossen werden. Zudem müssen die Frauen eine zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung anwenden.
In der Stillzeit ist eine Entscheidung zu treffen, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Onpattro verzichtet werden soll beziehungsweise die Behandlung mit dem Arzneimittel zu unterbrechen ist.