部份中文福奈妥吡坦/帕洛诺司琼处方资料（仅供参考）

英文名：netupitant and palonosetron

商品名：Akynzeo Infusionslösung

中文名：福奈妥吡坦/帕洛诺司琼粉末静脉注射溶液

生产商：Medius AG

药品简介

2020年03月25日，欧盟委员会（EC）已批准Akynzeo（fosnetupitant 235mg/palonosetron 0.25mg，福奈妥匹坦-帕洛诺司琼）静脉制剂（IV），作为一种替代治疗方案，用于预防化疗引起的恶心和呕吐（CINV）。

Akynzeo是唯一一种通过单剂治疗可同时靶向2种不同CINV通路的固定剂量止吐组合产品。Akynzeo静脉制剂（IV）是一种新型固定剂量的复方制剂，由fosnetupitant和palonosetron；其中，fosnetupitant是一种netupitant（奈妥匹坦）前药，增加了水溶性，使注射剂成为可能，在体内可转化为奈妥匹坦，后者是一种高度选择性NK1受体拮抗剂；palonosetron（帕洛诺司琼）则是一种5-HT3受体拮抗剂。

作用机制

奈妥吡坦是netupitant的前药，静脉注射后可迅速转化为Netupitat（见第5.2节-药代动力学特性）。Netupitant是人类物质P/神经激肽1（NK1）受体的选择性高亲和力拮抗剂。迟发性呕吐在很大程度上与P物质激活速激肽家族神经激肽1（NK1）受体（广泛分布于中枢和外周神经系统）有关。如体外和体内研究所示，耐图匹坦和帕洛诺司琼有助于抑制P物质介导的反应。体外研究表明，虽然帕洛司琼不与NK1受体结合，但它确实以剂量依赖的方式抑制顺铂诱导的物质增强NK1信号传导。

帕洛诺司琼是一种选择性血清素亚型3（5-HT3）受体拮抗剂，对该受体具有很强的结合亲和力。癌症化疗可能与恶心和呕吐的高发病率有关，尤其是当使用某些药物时，如顺铂。5-羟色胺3受体位于迷走神经末梢的外周和中心，位于最后区域的血液受体触发区。据认为，化疗药物通过从小肠的肠嗜铬细胞释放血清素来引起恶心和呕吐，然后释放的血清素激活位于迷走神经上的5-HT3受体，引发呕吐反射。众所周知，急性呕吐的发展取决于5-羟色胺（5-HT），5-HT3受体已被证明选择性地参与呕吐反应。

适应症

AKYNZEO IV适用于成年患者：

• 预防与高致吐性癌症化疗的初始和重复疗程相关的急性和延迟性恶心和呕吐。

• 预防与中度致吐癌症化疗的初始和重复疗程相关的急性和延迟性恶心和呕吐。

用法与用量

剂量

应在每个化疗周期开始前约30分钟静脉滴注一小瓶AKYNZEO IV（235mg奈妥吡坦/250微克帕洛诺司琼），持续30分钟。输注结束时，用相同的载体溶液冲洗输注管路，以确保完全给药。

当与AKYNZEO IV联合给药时，建议的口服地塞米松剂量应减少约50%。

给药方法

AKYNZEO IV应静脉注射，不应通过肌肉或皮下途径给药。静脉给药应通过阿仑宁静脉滴注30分钟以上进行。不要将AKYNZEO IV作为丸剂或未稀释的溶液给药。

AKYNZEO IV给药前复溶和稀释说明：

1. 无菌注射20mL 5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液到小瓶中。确保溶剂沿着瓶壁添加到小瓶中，不要喷射，以防止起泡。轻轻旋转小瓶，直至内容物完全溶解。 

2. 无菌制备一个装有30毫升5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液的输液瓶或输液袋。

3. 无菌地从AKYNZEO静脉瓶中取出全部体积的复溶溶液，并将其转移到含有30 mL 5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液的输液瓶或袋中，使总体积达到50 mL。

4. 轻轻翻转小瓶或袋子，直至完全溶解。

5. 给药前，检查最终稀释溶液中的颗粒物和变色情况。如果观察到颗粒和/或变色，请丢弃小瓶或袋子。

AKYNZEO IV不得与尚未确定物理和化学相容性的溶液重新配制或混合。

不含抗菌防腐剂。AKYNZEO IV仅用于一名患者一次。丢弃任何残留物。

应立即使用复溶溶液，在25℃下储存时，从复溶到开始输注的总时间不应超过3小时。如果储存不可避免，则应将复溶溶液冷藏（2-8℃）不超过24小时。

*请注意：每个小瓶中都有3%的过量，以考虑不可提取的损失，并确保每种活性成分的标签剂量在复溶后可交付。

老年患者

老年患者无需调整剂量。由于活性物质的半衰期较长，且该人群的使用经验有限，因此在75岁以上的患者中使用本产品时应谨慎。

儿科人群

AKYNZEO IV在儿童中的安全性和有效性尚未确定。没有可用数据。

肾功能损害患者

轻度至中度肾功能损害患者不需要调整AKYNZEO IV的剂量。应避免在严重肾功能损害或肾脏疾病分期患者中使用AYKNZEO IV。

肝功能损害患者

轻度或中度肝损伤患者无需调整剂量（Child-Pugh评分5-8）。严重肝损伤患者（ChildPugh评分≥9）的数据有限。由于严重肝损伤患者使用AKYNZEO IV可能会增加对耐图普的暴露，因此应谨慎使用这些患者。

禁忌症

对帕洛诺司琼、磷替尼或奈替尼，或第6.1节“赋形剂清单”中列出的任何赋形剂过敏。

AKYNZEO IV在怀孕期间禁用。

保质期

关于保质期的信息可以在澳大利亚治疗用品注册处（ARTG）的公开摘要中找到。有效期可以在包装上找到。

储存的特殊注意事项

存放在冰箱中（2℃-8℃）。不要冻结。请将小瓶存放在原始容器中，以避光。

应立即使用复溶溶液，在25℃下储存时，从复溶到开始输注的总时间不应超过3小时。

复溶溶液可冷藏（2-8℃）不超过24小时。

容器的性质和内容物

1瓶：25毫升的玻璃小瓶。

请参阅随附AKYNZEO的完整处方信息：

https://www.tga.gov.au/sites/default/files/auspar-fosnetupitant-chloride-hydrochloride-palonosetron-hydrochloride-200924-pi.pdf

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Akynzeo IV 235mg/0.25mg,Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung，20ml CHF：350.95

Akynzeo® IV, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Medius AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Fosnetupitant (als Fosnetupitantchlorid-Hydrochlorid), Palonosetron (als Palonosetronhydrochlorid).

Hilfsstoffe

Mannitol, Natriumedetat (E386), Natriumhydroxid (E524) (zur pH-Einstellung), Salzsäure (E507) (zur pH-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.

Jede Durchstechflasche enthält etwa 24,4 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Klare, farblose oder leicht gelbliche Lösung.

1 Durchstechflasche enthält 235 mg Fosnetupitant als Fosnetupitantchlorid-Hydrochlorid entsprechend 197,5 mg Netupitant, sowie 0,25 mg Palonosetron als Palonosetronhydrochlorid.

Nach Verdünnung enthält 1 mL Lösung 4,7 mg Fosnetupitant, entsprechend 3,95 mg Netupitant, sowie 0,005 mg Palonosetron.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Akynzeo IV ist, in Kombination mit Dexamethason, bei Erwachsenen indiziert zur:

Prävention von akuter und verzögert auftretender Übelkeit und Erbrechen bei hoch emetogener Chemotherapie aufgrund einer Krebserkrankung.

Prävention von akuter und verzögert auftretender Übelkeit und Erbrechen bei mässig emetogener Chemotherapie aufgrund einer Krebserkrankung.

Dosierung/Anwendung

Dosierung

Erwachsene

Die empfohlene Dosis beträgt 235 mg/0,25 mg (Inhalt einer Durchstechflasche, verdünnt) und ist als Infusion über 30 Minuten zu geben. Die Infusion ist etwa 30 Minuten vor Beginn jedes Chemotherapiezyklus zu beginnen (siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise»).

Am Ende der Infusion ist die Infusionsleitung mit der gleichen Trägerlösung zu spülen, damit sichergestellt ist, dass die vollständige Menge des Arzneimittels gegeben wurde.

Die üblicherweise empfohlene orale Dexamethason-Dosis ist bei gleichzeitiger Anwendung der Kombination Fosnetupitant und Palonosetronhydrochlorid um etwa 50 % zu reduzieren (siehe Abschnitt «Interaktionen» und folgendes Behandlungsschema).

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Präklinische Daten

Palonosetron

Präklinische Studien zeigten Nebeneffekte nur nach Dosierungen, die weit über der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet.

Präklinische Studien ergaben, dass Palonosetron nur in sehr hohen Konzentrationen die an der ventrikulären De- und Repolarisation beteiligten Ionenkanäle blockieren und die Aktionspotentialdauer verlängern kann.

Tierexperimente lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Fertilität, Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schliessen. Daten zum möglichen Durchtritt durch die Plazentaschranke liegen aus tierexperimentellen Studien nur begrenzt vor (siehe Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Palonosetron ist nicht mutagen. Hohe Dosen von Palonosetron (jede Dosis stellte mindestens das 15-fache der menschlichen therapeutischen Exposition dar), die täglich über zwei Jahre gegeben wurden, führten vermehrt zu Lebertumoren, endokrinen Neoplasien (in Schilddrüse, Hypophyse, Pankreas, Nebennierenmark) und Hauttumoren bei Ratten, jedoch nicht bei Mäusen. Die zugrunde liegenden Mechanismen sind nicht vollständig bekannt, aber aufgrund der verwendeten hohen Dosierungen und da das Arzneimittel beim Menschen zur einmaligen Anwendung vorgesehen ist, werden diese Ergebnisse als für den Menschen nicht relevant bewertet.

Netupitant und dessen Kombination mit Palonosetron

Präklinische Effekte basierend auf Untersuchungen zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei einmaliger und wiederholter Gabe wurden nur nach Expositionen beobachtet, die über der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet.

Nach wiederholter Gabe von Netupitant wurde bei Ratten und Hunden eine Phospholipidose (schaumige Makrophagen) beobachtet. Nach der Erholungsphase waren die Effekte reversibel oder teilweise reversibel. Die Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.

Aus präklinischen Studien ergaben sich Hinweise darauf, dass Netupitant und seine Metaboliten sowie die Kombination mit Palonosetron nur in sehr hohen Konzentrationen die an der ventrikulären De- und Repolarisation beteiligten Ionenkanäle blockieren und die Aktionspotentialdauer verlängern können.

Tierexperimentelle Reproduktionsstudien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Fertilität, Geburt und/oder postnatale Entwicklung schliessen.

Nach täglicher Gabe von Netupitant in einer Dosierung von 10 mg/kg/Tag und höher während der Organogenesephase wurden bei Kaninchen vermehrt fetale Stellungsanomalien der Gliedmassen und Pfoten, fusionierte Sternebrae und Agenesie des akzessorischen Lungenlappens beobachtet. In einer Dosisfindungs-Pilotstudie an Kaninchen wurden bei vier Feten aus einem Wurf in der Gruppe, die 30 mg/kg/Tag erhielt, Gaumenspalten, Mikrophthalmie und Aphakie beobachtet. Die Relevanz dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.

Zum Durchtritt durch die Plazentaschranke und zur Laktation liegen aus tierexperimentellen Studien mit Netupitant keine Daten vor.

Netupitant ist nicht mutagen.

Fosnetupitant

Die tägliche intravenöse Gabe von Fosnetupitant an Ratten (mit dem 3-fachen der humanen AUC von Netupitant bei der in jedem Chemotherapiezyklus zu applizierenden empfohlenen Einzeldosis) während des Zeitraums der Organogenese führte zu einer verzögerten Pubisossifikation. Unter der täglichen Gabe von bis zu 13 mg/kg Fosnetupitant an Ratten (dem 2-fachen der humanen AUC von Netupitant bei der in jedem Chemotherapiezyklus zu applizierenden empfohlenen Einzeldosis) wurden keine Wirkungen auf die embryofetale Entwicklung beobachtet. Aufgrund der begrenzten systemischen Exposition gegenüber Fosnetupitant bei trächtigen Ratten ist es nicht möglich, einen auf der AUC basierenden Vergleich zwischen der Exposition gegenüber Fosnetupitant bei Ratten und beim Menschen zu ziehen. Bei täglicher intravenöser Gabe von Fosnetupitant in einer Dosis von 6 mg/kg/Tag und höher (dem 9-fachen der humanen AUC von Fosnetupitant und dem 0,4-fachen der humanen AUC von Netupitant bei der in jedem Chemotherapiezyklus zu applizierenden empfohlenen Einzeldosis) an Kaninchen während des Zeitraums der Organogenese wurde eine Zunahme der Resorptionen beobachtet. Unter 3 mg/kg/Tag (dem 5,4-fachen der humanen AUC von Fosnetupitant und dem 0,4-fachen der humanen AUC von Netupitant bei der in jedem Chemotherapiezyklus zu applizierenden empfohlenen Einzeldosis) wurden bei Kaninchen keine Auswirkungen beobachtet. Die tägliche intravenöse Gabe von 39 mg/kg Fosnetupitant an Ratten (das 3-fache der AUC von Netupitant bei der in jedem Chemotherapiezyklus zu applizierenden empfohlenen Einzeldosis) während der Organogenese bis zur und während der Laktation führte zu niedrigeren Körpergewichten bei den Nachkommen bei der Geburt bis zur Reife und zu einer verzögerten körperlichen Entwicklung (Loslösung der Ohrmuschel, Öffnen der Augen und Präputialseparation). Diese Auswirkungen standen in einem Zusammenhang mit maternaler Toxizität (reduzierte Gewichtszunahme und geringere Futteraufnahme). Bei den Nachkommen oder Muttertieren traten unter 13 mg/kg/Tag (dem 2-fachen der humanen AUC von Netupitant bei der in jedem Chemotherapiezyklus zu applizierenden empfohlenen Einzeldosis) keine Auswirkungen auf.

Kombination Fosnetupitant–Palonosetron

Intravenöse und intraarterielle Gabe an Kaninchen: Als klinische Anzeichen wurden ein sehr leichtes bis leichtes Erythem beobachtet. Bei der mikroskopischen Untersuchung wurden keine Veränderungen festgestellt.

Paravenöse Gabe (eine in der Klinik nicht beabsichtigte Anwendungsart/Fehlanwendung) an Kaninchen: Als klinische Anzeichen wurden ein sehr leichtes bis leichtes Erythem und ein sehr leichtes Ödem beobachtet. Bei der mikroskopischen Untersuchung wurde über chronische Entzündung (leicht bis mässig), epidermale Hyperplasie (von geringfügig bis leicht) der Dermis berichtet.

Sonstie Hinweise

Inkompatibilitäten

Akynzeo IV ist nicht mit Lösungen kompatibel, die divalente Kationen (z.B. Ca2+, Mg2+) enthalten, wie z.B. Hartmann-Lösung und Ringer-Lactat-Lösung.

Akynzeo IV darf nicht gleichzeitig mit anderen intravenösen Substanzen, Zusatzstoffen oder Arzneimitteln infundiert oder damit gemischt werden, wenn die Kompatibilität nicht eindeutig nachgewiesen ist. Wenn für aufeinanderfolgende Infusionen mit mehreren verschiedenen Arzneimitteln die gleiche Infusionsleitung verwendet wird, ist die Leitung vor und nach der Infusion von Akynzeo IV mit 0,9 %iger (9 mg/mL) Kochsalzlösung zur Injektion zu spülen.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Die verdünnte Lösung nicht über 25°C lagern. Nicht einfrieren.

Die verdünnte Infusionslösung ist nicht konserviert. Chemische und physikalische in-use-Stabilität wurde für 24 Stunden bei 25°C gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 - 8°C betragen, ausser wenn die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25°C lagern. Nicht einfrieren. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Akynzeo IV muss vor der Anwendung entweder mit 5 % Glucoselösung oder 0,9 % NaCl-Lösung verdünnt werden.

Akynzeo IV darf nicht mit Lösungen verdünnt oder gemischt werden, deren physikalische und chemische Kompatibilität nicht bestätigt worden ist (siehe Abschnitt «Inkompatibilitäten»).

Zubereitung von Akynzeo IV

Schritt 1

Vor der Verdünnung ist die Lösung auf Schwebeteilchen und Verfärbung zu überprüfen. Die Akynzeo IV-Durchstechflaschen müssen entsorgt werden, wenn Schwebeteilchen und/oder eine Verfärbung zu sehen sind.

Schritt 2

Unter aseptischen Bedingungen eine Durchstechflasche oder einen Beutel für die Infusion vorbereiten, die bzw. der mit 30 mL 5 %iger Glucoselösung oder 0,9 %iger (9 mg/mL) NaCl-Lösung gefüllt ist.

Schritt 3

Unter aseptischen Bedingungen das gesamte Volumen der Lösung aus der Akynzeo IV-Durchstechflasche entnehmen und für die Infusion in die Durchstechflasche bzw. in den Beutel mit 30 mL 5 %iger Glucoselösung oder 0,9 %iger (9 mg/mL) NaCl-Lösung überführen, sodass sich ein Gesamtvolumen von 50 mL ergibt.

Schritt 4

Durchstechflasche oder Beutel vorsichtig umdrehen, bis sich der Inhalt vollständig gelöst hat.

Schritt 5

Vor der Infusion ist die fertige verdünnte Lösung auf Schwebeteilchen und Verfärbung zu überprüfen. Die Durchstechflasche oder der Beutel müssen entsorgt werden, wenn Schwebeteilchen und/oder eine Verfärbung zu sehen sind.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den örtlichen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

68290 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Medius AG, 4132 Muttenz