部分中文格菲妥单抗处方资料（仅供参考）
商品名：Columvi Infusionslösung
英文名：Glofitamab
中文名：格菲妥单抗注射粉末和溶液
生产商：罗氏制药
药品简介
2023年7月11日，欧盟委员会（EC）已批准Columvi(Glofitamab)冻干粉末溶液上市，用于治疗两种或多种系统治疗后复发或难治性（R/R）弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的成年患者。
弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤(NHL)最常见的形式，约占NHL病例的三分之一。DLBCL是一种侵袭性（快速生长）类型的NHL。虽然通常对前线治疗有反应，但多达40%的人会复发或患有难治性疾病，此时挽救治疗选择有限，生存期很短。病程早期改善治疗疾病并提供所需的替代选择可能有助于改善长期结果。在欧洲，每年估计有36000人被诊断患有DLBCL。
作用机制
Glofitamab是一种双特异性单克隆抗体，其与在B细胞表面表达的CD20二价结合，并与在T细胞表面上表达的T细胞受体复合物中的CD3单价结合。通过同时与B细胞上的CD20和T细胞上的CD3结合，吉非他单抗介导免疫突触的形成以及随后的T细胞活化和增殖、细胞因子的分泌和细胞溶解蛋白的释放，从而导致表达CD20的B细胞的裂解。
适应症
Columvi作为单一疗法适用于两种或多种系统治疗后复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的成年患者。
用法与用量
Columvi只能在癌症患者诊断和治疗经验丰富的医疗保健专业人员的监督下使用，该专业人员可以获得适当的医疗支持来管理与细胞因子释放综合征（CRS）相关的严重反应。
在第1周期和第2周期输注Columvi之前，必须提供至少1剂用于CRS的托西珠单抗。必须确保在使用前一剂量的托西珠单抗后8小时内获得额外剂量的托西珠单抗。
格菲妥单抗预处理
研究NP30179中的所有患者在第1周期第1天（Columvi治疗开始前7天）接受了1000mg剂量的格菲妥单抗抗作为预处理，以降低循环和淋巴B细胞，从而降低CRS的风险。
格菲妥单抗以50mg/h的静脉输注方式给药。输注速率以每30分钟50mg/h的增量递增至最大400mg/h。
有关格菲妥单抗的用药前、制备、给药和不良反应管理的完整信息，请参阅格菲妥单抗处方信息。
用药前和预防
细胞因子释放综合征的预防
Columvi应用于水分充足的患者。CRS的推荐术前用药如表1所示。
Columvi输注前用药前
治疗周期（天）          需要药物治疗的患者  麻醉前给药         管理
周期1（第8天、第15天）；                    静脉注射糖皮质激素 Columvi输注前
周期2（第1天）；        所有患者            口服镇痛/解热      至少1小时完成
周期3（第1天）                              抗组胺             Columvi输注前
                                                               至少30分钟
                        所有患者            口服镇痛/解热      Columvi输注前
                                                               至少30分钟
                                            抗组胺
所有后续输注           前一次服用CRS的患者  静脉注射糖皮质激素 Columvi输注前至
                                                               少1小时完成
1.20mg地塞米松或100mg泼尼松/泼尼松或80mg甲基强的松龙。
2.例如，1000mg扑热息痛。
3.例如，50mg苯海拉明。
4.除所有患者所需的术前用药外，还要给药。
Posology
Columvi给药从递增给药计划开始（旨在降低CRS的风险），导致推荐剂量为30mg。
Columvi剂量递增计划
在第1周期第1天用格菲妥单抗完成预处理后，必须根据剂量递增计划以静脉输注的方式给予Columvi，从而达到30mg的推荐剂量（如表2所示）。每个周期为21天。
复发或难治性DLBCL患者的Columvi单药剂量递增计划
                      治疗周期，天         Columvi的剂量       输液持续时间
周期1（预处理和递     第1天                       obinutuzumab1预处理
增剂量）              第8天                  2.5毫克
                      第15天                 10毫克
                                                                 4小时
周期2                 第1天                  30毫克
周期3至12             第1天                  30毫克              2小时
1.参考上述“格菲妥单抗预处理”。
2.对于之前服用过Columvi的CRS患者，输注时间可延长至8小时。
3.如果先前的输注耐受性良好，则由治疗医生自行决定。如果患者在之前的剂量下出现CRS，则输注持续时间应保持在4小时。
患者监护
● 在输注期间以及第一剂Columvi（第1周期第8天为2.5mg）输注完成后至少24小时内，必须监测所有患者的潜在CRS体征和症状。根据当地指南和政策，处方医生在确定适当的监测策略时，应使用第4.8节中提供的每次给药后CRS发作时间和分级信息
● 先前输注的CRS等级≥2级的患者应在输注完成后进行监测。
必须就CRS的风险、体征和症状向所有患者提供咨询，并建议他们在出现CRS的体征和症状时立即联系医疗保健提供者。
治疗持续时间
建议使用Columvi治疗最多12个周期，或直到疾病进展或无法控制的毒性。每个周期为21天。
延迟或错过剂量升压给药期间（每周给药）：
● 使用格菲妥单抗预处理后，如果Columvi 2.5mg剂量延迟超过1周，则重复使用奥比纽单抗预处理。
● Columvi 2.5mg剂量或10mg剂量后，如果有2周至6周的无Columvi治疗间隔，则重复最后一次耐受的Columvi剂量，并恢复计划的递增剂量。
● Columvi 2.5mg剂量或10mg剂量后，如果Columvi无治疗间隔超过6周，则重复使用奥比努单抗和Columvi递增剂量进行预处理（见表2中的周期1）。
循环2（30mg剂量）后：
● 如果两个周期之间的无Columvi治疗间隔超过6周，则用格菲妥单抗和Columvi递增剂量重复预处理（见表2中的周期1），然后恢复计划的治疗周期（30mg剂量）。
剂量修改
建议不要减少Columvi的剂量。应通过中断剂量、停止治疗和降低输注率来管理不良事件（见“延迟或错过剂量”和“细胞因子释放综合征的管理”）。
细胞因子释放综合征（CRS）的治疗
CRS应根据临床表现进行识别。应评估患者是否有发烧、缺氧和低血压的其他原因，如感染或败血症。如果怀疑CRS，应根据表3中基于美国移植和细胞治疗学会（ASTCT）共识评分的CRS管理建议进行管理。
ASTCT CRS分级和CRS管理指南[见原处方资料]
1.美国移植和细胞治疗学会（ASTCT）一致分级标准（Lee DW等人，ASTCT对与免疫效应细胞相关的细胞因子释放综合征和神经毒性的一致分级。Biol Blood Marrow Transplant.2019；25:625-38。
2.输液持续时间可延长至8小时，视情况而定。
3.皮质类固醇（例如，每天10mg地塞米松静脉注射、100mg泼尼松静脉注射、1-2mg/kg甲基强的松龙静脉注射或等效物）
4.托奇利珠单抗8mg/kg静脉注射（不超过800mg），如研究NP30179中所给药。
5.在研究NP30179中，5.2%的患者在第1周期第15天服用Columvi 10mg剂量后出现≥2级CRS，从输注开始到发病的中位时间为26.2小时（范围：6.7至144.2小时）。
6在研究NP30179中，一名患者（0.8%）在第2周期第1天服用Columvi 30mg剂量后出现≥2级CRS，从输注开始算起发病时间为15.0小时。
特殊人群
老年人
65岁及以上的患者无需调整剂量。
肝脏损伤
轻度肝损伤患者无需调整剂量（总胆红素>正常[ULN]上限≤1.5•ULN或天冬氨酸转氨酶[AST]>ULN）。Columvi尚未在中度或重度肝损伤患者中进行研究。
肾功能损害
轻度或中度肾功能损害（CrCL 30至<90mL/min）患者无需调整剂量。尚未对严重肾功能损害患者的Columvi进行研究。
儿科人群
Columvi在18岁以下儿童中的安全性和有效性尚未确定。没有可用的数据。
给药方法
Columvi仅用于静脉注射。
静脉给药前，Columvi必须由医疗专业人员使用无菌技术稀释。必须通过专用输注管线进行静脉输注。
Columvi不得作为静脉推注或推注给药。
有关给药前稀释Columvi的说明。
保质期
未打开的小瓶
2年。
静脉输液稀释液
化学和物理使用稳定性已被证明在2°C至8°C下最长72小时，在30°C下24小时，然后最长输注时间为8小时。从微生物学的角度来看，应立即使用稀释的溶液。如果不立即使用，使用前的使用储存时间和条件由用户负责，在2°C至8°C的温度下通常不会超过24小时，除非稀释是在受控和验证的无菌条件下进行的。
储存的特殊注意事项
储存在冰箱中（2°C-8°C）。
不要冻结。将小瓶放在外纸箱中，以避光。
有关药品稀释后的储存条件。
容器的性质和内容物
Columvi 2.5mg浓缩液用于输液
2.5mL浓缩液，用于在带有塞子（丁基橡胶）的6mL小瓶（无色I型玻璃）中输液。
包装：为1小瓶。
Columvi 10mg浓缩液用于输液
10mL浓缩液，用于浸泡在15mL小瓶（无色I型玻璃）中，带塞子（丁基橡胶）。
包装为：1小瓶。
请参阅随附的Columvi®完整处方信息：
https://www.medicines.org.uk/emc/product/15173/smpc
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Columvi® 2.5mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 1Durchstechfl. N1
Columvi® 10mg  Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 1Durchstechfl. N1
WIRKSTOFF
Glofitamab
HERSTELLER
Roche Pharma AG
MARKTEINFÜHRUNG (D)
08/2023
Columvi®2.5mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Columvi®10mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Indikationen
Columvi ist zugelassen zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL), die mindestens zwei vorangegangene systemische Therapien erhalten haben.
Wirkmechanismus
Der bispezifische Antikörper Glofitamab bindet einerseits bivalent an CD20, das auf der Oberfläche von B-Zellen exprimiert wird. Andererseits dockt er monovalent an CD3 im T-Zell-Rezeptor-Komplex an, das auf der Oberfläche von T-Zellen exprimiert wird. Durch die gleichzeitige Bindung kommt es zur Bildung einer immunologischen Synapse mit nachfolgender T-Zell-Aktivierung und -Proliferation, Sekretion von Zytokinen und Freisetzung von zytolytischen Proteinen, was zur Lyse von CD20-exprimierenden B-Zellen führt.
Anwendungsweise und -hinweise
Columvi wird intravenös verabreicht. Die Behandlung beginnt mit einer schrittweisen Dosissteigerung, die darauf abzielt, das Risiko eines Zytokin-Freisetzungssyndroms (CRS) zu minimieren. Jeder Therapiezyklus dauert 21 Tage und beinhaltet spezifische Dosierungsschritte.
An Tag 1 des ersten Zyklus werden die Patienten mit Obinutuzumab vorbehandelt, um die Zahl zirkulierender und lymphoider B-Zellen zu verringern. An Tag 8 erfolgt die erste Infusion von Glofitamab mit einer Dosis von 2,5 mg. Die zweite Infusion ist an Tag 15 geplant. Sie erfolgt mit einer Dosis von 10 mg Wirkstoff. Die Glofitamab-Infusionen im ersten Zyklus werden jeweils über einen Zeitraum von vier Stunden infundiert.
Ab dem zweiten Zyklus wird jeweils am ersten Tag eines Zyklus Glofitamab in einer Dosierung von 30 mg über zwei Stunden infundiert. Bis zu zwölf Zyklen sind möglich. Während der gesamten Columvi-Infusionen und mindestens zehn Stunden nach Abschluss der ersten Infusion müssen die Patienten überwacht werden. Bei etwa zwei Dritteln der Patienten kam es zu einem Zytokin-Freisetzungs-Syndrom (CRS). Anzeichen und Symptome umfassen unter anderem Fieber, Tachykardie, Schüttelfrost, Hypotonie und Hypoxie. Zusätzlich zu der Obinutuzumab-Vorbehandlung sollten die Patienten gut hydriert sein und eine Prämedikation mit einem Antipyretikum, einem Antihistaminikum und einem Glucocorticoid erhalten. Des Weiteren muss mindestens eine Dosis des IL-6-Rezeptor-Antikörpers Tocilizumab zur Verfügung stehen.
Bei Patienten mit einer aktiven Infektion darf Glofitamab nicht verabreicht werden. Vorsicht ist geboten, bei Patienten mit chronischen oder rezidivierenden Infektionen in der Anamnese, bei Patienten mit Grunderkrankungen, die sie für Infektionen prädisponieren können, oder bei solchen, die zuvor eine intensive immunsuppressive Behandlung erhalten haben. Die Patienten sind vor und während der Behandlung auf das Auftreten möglicher bakterieller, Pilz- und neuer oder reaktivierter Virusinfektionen zu überwachen und angemessen zu behandeln.
Wichtige Wechselwirkungen
Die initiale Freisetzung von Zytokinen, die mit Beginn der Behandlung mit Glofitamab einhergeht, könnte Cytochrom-P450-Enzyme unterdrücken und zu Schwankungen in den Konzentrationen von gleichzeitig verabreichten Medikamenten führen. Patienten, die gleichzeitig Medikamente mit enger therapeutischer Breite erhalten, sollten daher überwacht werden.
Eine Immunisierung mit Lebendimpfstoffen wird während der Therapie nicht empfohlen.
Nebenwirkungen
Als häufigste Nebenwirkungen traten in Studien zu Glofitamab ein CRS, Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie und Ausschlag auf.
Unter der Behandlung wurde über Schübe der Tumorerkrankung (Tumor Flares) berichtet, die sich in lokalisierten Schmerzen und Schwellungen äußern können. Ein Tumor Flare impliziert jedoch weder ein Therapieversagen noch stellt er ein Fortschreiten der Erkrankung dar. Vielmehr handelt es sich um ein vorgetäuschtes Fortschreiten, das dem Wirkmechanismus von Glofitamab geschuldet ist (Zustrom von T-Zellen in die Tumorherde). Zur Behandlung können Corticosteroide und Analgetika erwogen werden.
Des Weiteren kann ein Tumorlysesyndrom auftreten. Dabei handelt es sich um eine häufig lebensbedrohende Stoffwechselentgleisung, zu der es bei plötzlicher Zerstörung einer größeren Anzahl von Tumorzellen kommen kann. Die Behandlung umfasst Maßnahmen wie eine aggressive Hydrierung, die Korrektur von Elektrolytstörungen und eine antihyperurikämische Therapie.
Kontraindikationen und Vorsichtsmaßnahmen
Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.
Studien
Die bedingte Zulassung von Columvi basiert auf der Phase-I/II-Studie NP30179 mit 155 Patienten, von denen ein Drittel zuvor eine CAR-T-Zelltherapie erhalten hatte. Sie wurden mit Obinutuzumab zur Abschwächung eines CRS vorbehandelt. Anschließend erhielten sie über insgesamt zwölf Zyklen eine Glofitamab-Monotherapie. Primärer Endpunkt war das komplette Ansprechen (CR). Dieses erreichten 40 Prozent der Patienten; die Gesamtansprechrate betrug 52 Prozent. Hinsichtlich der CR-Raten mit und ohne vorheriger CAR-T-Zelltherapie zeigten sich keine signifikanten Unterschiede (35 versus 42 Prozent). Im Durchschnitt dauerte es 42 Tage bis zum Erreichen des kompletten Ansprechens. Nach 18 Monaten waren noch 70 Prozent der Patienten mit einem kompletten Ansprechen in Remission.
Besonderheiten
Columvi ist bei Temperaturen von 2–8 °C (Kühlschrank) sowie vor Licht geschützt (Umkarton) zu lagern; es darf nicht einfrieren.
Columvi ist verschreibungspflichtig.