部份中文奥比妥珠单抗处方资料（仅供参考）
商品名：Gazyvaro Infusionskonzentrat
英文名：obinutuzumab
中文名：奥比妥珠单抗冻干粉注射剂
生产商：罗氏制药
药品简介
2016年6月17日，欧盟委员会（EC）已批准Gazyvaro（obinutuzumab）联合苯达莫司汀（bendamustine）化疗治疗后紧接着obinutuzumab单药维持治疗，作为一种新的治疗方案，用于对罗氏自身已上市重磅抗癌药美罗华MabThera/Rituxan（rituximab，利妥昔单抗）或含美罗华方案治疗无缓解、或接受此类方案治疗期间或治疗后6个月内病情进展的滤泡性淋巴瘤（FL）患者。
obinutuzumab又名GA101是首个糖基化的II型抗CD20单克隆抗体，靶向B细胞表面的CD20分子，能够直接诱导B细胞死亡。obinutuzumab旨在增强抗体依赖性细胞毒性作用（Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity，ADCC）及直接的细胞死亡诱导作用（Direct Cell Death induction）。obinutuzumab在美国商品名为：Gazyva，欧洲商品名为：Gazyvaro。
作用机制
Obinutuzumab是一种重组单克隆人源化和糖工程化的IgG1同种型II型抗CD20抗体。特异性靶向非恶性和恶性前B淋巴细胞和成熟B淋巴细胞表面的CD20跨膜抗原胞外环，但不靶向造血干细胞、前B细胞、正常浆细胞或其他正常组织。与糖工程抗体相比，奥比努图珠单抗Fc部分的糖工程导致免疫效应细胞（如自然杀伤（NK）细胞、巨噬细胞和单核细胞）上FcÜRIII受体的亲和力更高。
在非临床研究中，obinutuzumab诱导细胞直接死亡，并通过招募Fc-RIII阳性免疫效应细胞介导抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和抗体依赖性吞噬细胞（ADCP）。此外，在体内，奥比努图珠单抗介导低程度的补体依赖性细胞毒性（CDC）。与I型抗体相比，obinutuzumab是一种II型抗体，其特征在于其具有增强的直接细胞死亡诱导作用在同等剂量下CDC的伴随减少。奥布妥珠单抗作为一种糖工程抗体，在同等剂量下，与非糖工程抗体相比，其ADCC和ADCP增强。在动物模型中，Obinutuzumab介导有效的B细胞耗竭和抗肿瘤作用。
适应症
慢性淋巴细胞白血病（CLL）
Gazyvaro联合氯丁二烯适用于治疗先前未经治疗的CLL和合并症的成年患者，使其不适合全剂量氟达拉滨治疗。
滤泡性淋巴瘤（FL）
Gazyvaro联合化疗，然后在患者中进行Gazyvara维持治疗，以获得疗效，适用于治疗先前未经治疗的晚期FL患者。
Gazyvaro联合苯达莫司汀，然后维持Gazyvara，用于治疗在美利妥昔单抗或含美利妥单抗方案治疗期间或治疗后6个月内无反应或进展的FL患者。
用法与用量
Gazyvaro应在经验丰富的医生的密切监督下，在可立即使用完全复苏设施的环境中进行。
剂量
肿瘤溶解综合征（TLS）的预防和预治疗肿瘤负荷高和/或循环淋巴细胞计数高（>25x109/L）和/或肾损害（CrCl<70 mL/min）的患者被认为有TLS风险，应接受预防。
根据标准实践，预防措施应包括在开始Gazyvaro输注前12-24小时开始充分水合和服用尿酸盐（如别嘌呤醇），或适当的替代治疗，如尿酸氧化酶（如拉斯布里case）。如果认为合适，患者应在每次后续输注前继续接受重复预防。
输液相关反应（IRR）的预防和预处理
表1中概述了降低IRR风险的预用药。FL患者建议使用皮质类固醇预用药，CLL患者在第一个周期必须使用皮质类固醇。后续输液和其他预用药的预用药应按以下说明进行。
作为IRR的症状，在静脉输注Gazyvaro时可能会出现低血压。因此，在每次Gazyvaro输注前和输注后的12小时内以及给药后的第一小时内，应考虑停止降压治疗。
在输注Gazyvaro之前给药，以降低CLL和FL患者的IRR风险
治疗周期天数      需要术前用药的患者       用药前          管理
周期1：CLL和          所有患者        静脉注射皮质类固醇   在Gazyvaro输液前至少1小时完成
FL的第1天。                          （CLL强制，FL推荐） 
                                      口服止痛药/解热药    Gazyvaro输注前至少30分钟
                                         抗组胺药
周期1：仅CLL、                        静脉注射皮质类固醇   在Gazyvaro输液前至少1小时完成
的第2天                               1（强制性）
                      所有患者        口服止痛药/解热药    输注Gazyvaro前至少30分钟
                                         抗组胺药
CLL和FL的所有    既往输注期间无IRR的  口服止痛药/解热药    输注Gazyvaro前至少30分钟
后续输注         患者。
                 既往输注IRR（1级或2  口服止痛药/解热药
                 级）患者。              抗组胺药
                 既往输注的3IRR级患者 静脉注射皮质类固醇   在Gazyvaro输注前至少1小时完成
                 或下次治疗前淋巴细胞 口服止痛药/解热药    输注Gazyvaro前至少30分钟
                 计数>25x109/L的患者。   抗组胺药
1100mg强的松/泼尼松龙或20mg地塞米松或80mg甲基强的松龙。不得使用氢化可的松
因为它在降低内部收益率方面并不有效。2例如1000mg对乙酰氨基酚/扑热息痛3例如50mg苯海拉明。
如果与Gazyvaro在同一天服用含皮质类固醇的化疗方案，
如果在Gazyvaro60分钟前服用皮质类固醇，则可以作为口服药物服用，在这种情况下，不需要额外的IV皮质类固醇作为预用药。
剂量
慢性淋巴细胞性白血病（CLL，联合氯丁二烯1）
对于CLL患者，表2显示了Gazyvaro联合氯丁二烯的推荐剂量。
循环1
Gazyvaro与氯霉素联合用药的推荐剂量为1000 mg
第1天和第2天，（或第1天继续），以及第一个28天治疗周期的第8天和第15天。应准备两个输液袋，用于第1天及第2天的输液（第1天为100mg，第2天为900mg）。如果在不改变输注速率或中断的情况下完成第一袋，则第二袋可在当天给药（无需延迟剂量，无需重复用药前），前提是在整个输注过程中有适当的时间、条件和医疗监督。如果在第一次100 mg期间输液速度有任何变化或中断，则第二天必须使用第二袋。
周期2–6
Gazyvaro与氯霉素联合用药的推荐剂量为1000mg
每个周期的第1天。
在每28天的6个治疗周期内给予Gazyvaro的剂量
CLL患者的持续时间
周期           治疗日期             Gazyvaro剂量
               第1天                  100毫克
               第2天                  900毫克
            （或第1天（续）
周期1
               第8天                  1000毫克
               第15天                 1000毫克
周期2-6        第1天                  1000毫克

有关氯丁二烯剂量的信息。
治疗持续时间
六个治疗周期，每个周期28天。
延迟或错过剂量
如果错过了计划剂量的Gazyvaro，应尽快服用；不要等待直到下一个计划剂量。应保持Gazyvaro的计划治疗间隔剂量之间。
滤泡性淋巴瘤
对于FL患者，Gazyvaro联合化疗的推荐剂量如下见表3。
既往未经治疗的滤泡性淋巴瘤诱导患者（联合化疗2）
Gazyvaro应按以下方式进行化疗：
•6个28天周期，与苯达莫司汀2或，
•与环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松龙（CHOP）联合使用6个21天周期，然后单独使用2个额外周期的Gazyvaro，或，
•8个21天周期，与环磷酰胺、长春新碱和泼尼松/泼尼松龙/甲基强的松龙（CVP）联合使用。
维修
对Gazyvaro联合化疗（CHOP或CVP或苯达莫司汀）诱导治疗获得完全或部分反应的患者应继续接受Gazyvaro1000mg单药维持治疗，每2个月一次，持续2年或直到疾病进展（以先发生者为准）。
使用利妥昔单抗或含利妥昔昔单抗的区域诱导（联合苯达莫司汀2）治疗期间或治疗后6个月内无反应或进展的滤泡性淋巴瘤患者
Gazyvaro应在6个28天周期内与苯达莫司汀2联合用药。
维修
对Gazyvaro联合苯达莫司汀诱导治疗（即最初的6个治疗周期）获得完全或部分反应或病情稳定的患者应继续接受Gazyvaro1000mg单药维持治疗，每2个月一次，持续2年，直至疾病进展（以先发生者为准）。
滤泡性淋巴瘤：诱导治疗期间服用Gazyvaro的剂量，随后进行维持治疗
周期           治疗日期             Gazyvaro剂量
                第1天                1000毫克
周期1
                第8天                1000毫克
                第15天               1000毫克
周期2-6         第1天                1000毫克
维持      每2个月持续2年或直到疾     1000毫克
          病进展（以先发生者为准）
有关苯达莫司汀剂量的信息。
治疗持续时间
诱导治疗约6个月（Gazyvaro的6个治疗周期，当与苯达莫司汀联合时，每个治疗周期为28天，或Gazyvara的8个治疗周期（当与CHOP或CVP联合时，每21天），然后每2个月维持一次，持续2年或直到疾病进展（以先发生者为准）。
延迟或错过剂量
如果错过了计划剂量的Gazyvaro，应尽快服用；不要省略它或等待下一个计划剂量。
如果在第1周期第8天或第1周期15天之前出现毒性，需要延迟治疗，则应在毒性解决后给予这些剂量。在这种情况下，所有后续访问和周期2的开始都将进行调整，以适应周期1中的延迟。
在维护期间，维持后续剂量的原始给药计划。
治疗期间的剂量调整（所有适应症）
不建议减少Gazyvaro的剂量。
关于症状性不良事件（包括IRR）的管理，请参见以下段落。
特殊人群
老年人
老年患者无需调整剂量。
肾损害
轻度至中度肾功能损害患者（肌酐清除率[CrCl]30-89mL/min）无需调整剂量（见第5.2节）。严重肾功能损害（CrCl<30 mL/min）患者尚未确定Gazyvaro的安全性和有效性。
肝损害
Gazyvaro对肝功能受损患者的安全性和有效性尚未确定。无法提出具体剂量建议。
儿科人群
Gazyvaro对18岁以下儿童和青少年的安全性和有效性尚未确定。没有可用数据。
给药方法
Gazyvaro用于静脉注射。稀释后，应通过专用管路进行静脉输注。Gazyvaro输注不应作为静脉推注给药。
有关给药前稀释Gazyvaro的说明。
输注速率说明见表4-6。
慢性淋巴细胞白血病（CLL）
慢性淋巴细胞性白血病：无IRR/超敏反应时的标准输注率和先前输注出现IRR时的建议
周期           治疗日期             输液速率
                                    如果患者能够耐受，则可提高输注率输液。
                第1天               以25mg/hr给药4小时。不要增加输液速度。
              （100毫克）
周期1       第2天（或第1天继续）    如果在之前的输注过程中没有出现IRR，则
              （900mg）             以50mg/hr的速度给药。
                                    输注速率可以每30分钟以50mg/hr的增量递
                                    增至400mg/hr的最大速率。
                                    如果患者在前一次输注期间出现IRR，则开始
                                    以25mg/hr的速度给药。
                                    输注速率可以每30分钟递增至50mg/hr，最大
                                    速率为400mg/hr。
                第8天               如果在前一次输注过程中没有出现IRR，当最
              （1000mg）            终输注速率为100mg/hr或更快时，可以以100mg
                第15天              /hr的速率开始输注，并每30分钟增加100mg/hr，
              （1000mg）            直至最高400mg/hr。
周期2-6         第1天               如果患者在前一次输注过程中出现IRR，则以50m
              （1000mg）            g/hr的速度给药。输注的速率可以每30分钟增加
                                    50mg/hr，达到400mg/hr的最大速率。
滤泡性淋巴瘤（FL）
Gazyvaro应在第1周期中以标准输注速率给药。在第1个周期中未出现≥3级输注相关反应（IRR）的患者中，Gazyvaro可从第2个周期开始以短时间（约90分钟）输注（SDI）给药。
滤泡性淋巴瘤：标准输注率和先前输注出现IRR的建议
周期           治疗日期             输液速率
                                    如果患者能够耐受，则可提高输注率输液。
                第1天
              （1000mg）            以50mg/hr的速度给药。每30分钟可增加50
                                    mg/hr，最高可达400mg/hr。
周期1           第8天               如果在前一次输注过程中没有IRR或IRR等级
              （1000mg）            为，最终输注速率为100mg/hr或更快，则可
                第15天              以以100mg/hr的速率开始输注，并每30分钟
              （1000mg）            增加100mg/hr，最高可达400mg/hr。
周期2-6         第1天
              （1000mg）
维持     每2个月持续2年或直到疾病   如果患者在之前的50mg/hr输注过程中出现2级
         进展（以先发生者为准）     或更高的IRR。输注速率可以每30分钟以50mg/h
                                    r的增量递增，最高可达400mg/hr。
滤泡性淋巴瘤：短期输注率和先前输注出现IRR的建议
周期           治疗日期             输液速率
                                    关于输注过程中出现的IRR管理。
周期2-6或2–8   第1天               如果在周期1期间未出现≥3级的内部收益率：
              （1000mg）            100mg/hr持续30分钟，然后900mg/hr持续约60分钟。
维持     每2个月持续2年或直到疾病   如果在之前的SDI输注过程中出现1-2级IRR并伴有持
         进展（以先发生者为准）     续症状或3级IRR，则按照标准速率给药Nextobintuz
                                    umab输注。
IRR管理（所有适应症）
IRR的管理可能需要暂时中断、降低输注率或停止Gazyvaro的治疗，如下所述。
•4级（危及生命）：必须停止输液，并且必须永久停止治疗。
•3级（严重）：必须暂时停止输液并治疗症状。症状解决后，可以不超过先前速率的一半（IRR发生时的速率）重新开始输注，如果患者没有出现任何IRR症状，则可以按照治疗剂量前适当的增量和间隔恢复输注速率的增加。对于在两天内接受第1天（第1周期）剂量分配的CLL患者，第1天输注速率可在1小时后增加至25mg/hr，但不会进一步增加。
如果患者出现第二次出现3级内部收益率。
•1-2级（轻度至中度）：必须降低输液率并治疗症状。
症状缓解后可继续输液，如果患者未出现任何IRR症状，则可按照治疗剂量的适当增量和间隔恢复输液速率的增加。对于在两天内接受第1天（第1周期）剂量分配的CLL患者，第1天输注率可在1小时后增加至25mg/hr，但不会进一步增加。
SDI期间发生的IRR管理
•4级（危及生命）：必须停止输液，并且必须永久治疗。
•3级（严重）：必须暂时停止输液并治疗症状。症状缓解后，可以不超过先前速率（IRR发生时的速率）的一半且不超过400mg/hr的速率重新开始输注。
如果患者在恢复输注后出现第二个3级IRR，则必须停止输注并永久停止治疗。如果患者能够在没有进一步3级IRR的情况下完成输液，则应以不高于标准速率的速率进行下一次输液。
•1-2级（轻度至中度）：必须降低输液率并治疗症状。
症状缓解后可继续输液，如果患者未出现任何IRR症状，则可按照治疗剂量的适当增量和间隔恢复输液速率的增加。
禁忌症
对列出的活性物质或任何赋形剂过敏。
保质期
未打开的小瓶
3年。
稀释后
稀释后，在浓度为0.4mg/mL至20mg/mL的9mg/mL（0.9%）氯化钠注射液中，在2°C至8°C的温度下24小时内，证明了化学和物理稳定性随后在≤30°C下48小时（包括输注时间）。
从微生物学的角度来看，配制好的输液应立即使用。如果不立即使用，使用前的使用储存时间和条件由用户负责，通常在2°C-8°C条件下不会超过24小时，除非稀释已在受控和验证的无菌条件下进行。
储存的特殊预防措施
储存在冰箱中（2°C-8°C）。
不要冻结。
将小瓶放在外纸箱中，以防光线照射。
有关药物稀释后的储存条件。
容器的性质和内容
40mL浓缩液装在50mL小瓶（透明I型玻璃）中，带有塞子（丁基橡胶）。
包装：1小瓶。
请参阅随附的Gazyvaro完整处方信息：
https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/gazyvaro-epar-product-information_en.pdf
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GAZYVARO INF 1FL 1000MG/40ML
ROCHE SpA
Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome commerciale e numero di lotto del prodotto somministrato devono essere registrati(o dichiarati)chiaramente nella cartella clinica del paziente.
Sulla base di un’analisi condotta in un sottogruppo di pazienti con linfoma follicolare precedentemente non trattato, l’efficacia nei pazienti di un basso rischio di FLIPI(0-1)è ad oggi non conclusiva(vedere paragrafo 5.1).
La scelta della terapia per questi pazienti deve essere considerata con cautela sulla base del profilo di sicurezza totale del Gazyvaro più chemioterapia e la specifica situazione del paziente.
Reazioni correlate all'infusione Nei pazienti in terapia con Gazyvaro le reazioni avverse da farmaco (Adverse Drug Reaction, ADR) più frequentemente osservate sono state le IRR, verificatesi preva lentemente durante l’infusione dei primi 1.000 mg.
Le IRR possono essere correlate alla sindrome da rilascio di citochine, segnalata anche in pazienti trattati con Gazyvaro.
Nei pazienti con LLC trattati con terapie combinate volte alla prevenzione delle IRR(corticosteroidi, analgesici/antistaminici orali, sospensione di trattamenti antipertensivi durante la mattina della prima infusione e somministrazione nell’arco di due giorni della dose relativa al Giorno 1del Ciclo 1), descritte nel paragrafo 4.2, è stata riscontrata una diminuzione dell’incidenza delle IRR di qualsiasi Grado.
I tassi delle IRR di grado 3-4 (basati su un numero relativamente esiguo di pazienti) si sono rivelati simili prima e dopo l’adozione delle misure di mitigazione, a cui occorre attenersi al fine di ridurre le IRR (vedere paragrafo 4.2).
L’incidenza e la severità dei sintomi correlati all’infusione sono sensibilmente diminuite dopo i primi 1.000mg somministrati, e la maggior parte dei pazienti non ha sviluppato IRR durante le successive somministrazioni di Gazyvaro (vedere paragrafo 4.8).
Benché nella maggioranza dei pazienti, indipendentemente dall’indicazione, le IRR siano state di intensità da lieve a moderata e gestibili interrompendo temporaneamente la prima infusione o rallentandone la velocità, sono state segnalate anche IRR severe e pericolose per la vita che hanno richiesto un trattamento sintomatico.
Le IRR possono essere clinicamente indistinguibili dalle reazioni allergiche immunoglobuline E (IgE)-mediate (per es. anafilassi).
I pazienti con elevato carico tumorale e/o elevata conta linfocitaria circolante[>25x109/l] in pazienti con LLC)possono essere esposti a un rischio maggiore di IRR severe.
I pazienti con compromissione renale(Cl Cr < 50 ml/min) e i pazienti con indice di comorbilità (Cumulative Illness Rating Scale, CIRS) > 6 e Cl Cr<70ml/min sono esposti a un rischio maggiore di IRR, incluse IRR severe(vedere paragrafo 4.8).
Per la gestione delle IRR, vedere paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione. Ai pazienti non devono essere somministrate ulteriori infusioni di Gazyvaro nel caso in cui questi manifestino: •sintomi respiratori acuti pericolosi per la vita, •una IRR di grado 4 (ossia pericolosa per la vita), oppure• una IRR di grado 3 per la seconda volta (prolungata/ricorrente), successivamente alla ripresa della prima infusione o durante un’infusione successiva.
I pazienti che presentano una patologia cardiaca o polmonare pre-esistente devono essere attentamente monitorati per l’intera durata dell’infusione e nel periodo successivo ad essa. Durante il tempo in cui Gazyvaro viene somministrato per via endovenosa può verificarsi ipotensione.
Pertanto, si deve valutare la sospensione di trattamenti antipertensivi nelle 12 ore precedenti e per tutta la durata di ciascuna infusione di Gazyvaro, nonché nella prima ora successiva alla somministrazione.
Per i pazienti esposti a un rischio acuto di crisi ipertensiva devono essere valutati i rischi e i benefici connessi alla sospensione della terapia antipertensiva assunta.
Reazioni di ipersensibilità Reazioni di ipersensibilità a esordio immediato(ad es. anafilassi)e tardivo(ad es. malattia da siero)sono state riscontrate in pazienti trattati con Gazyvaro.
Le reazioni di ipersensibilità possono essere difficili da distinguere clinicamente dalle IRR.
I sintomi di ipersensibilità possono manifestarsi dopo una precedente esposizione e molto raramente con la prima infusione.
Se si sospetta l’insorgenza di una reazione di ipersensibilità durante o dopo un’infusione, l’infusione deve essere sospesa e il trattamento deve essere definitivamente interrotto.
I pazienti con ipersensibilità nota a obinutuzumab non devono essere trattati (vedere paragrafo 4.3).
Sindrome da lisi tumorale(TLS) Con l’uso di Gazyvaro è stata segnalata TLS.
I pazienti ritenuti a rischio di TLS (ovvero pazienti che presentano una elevata massa tumorale e/o un’elevata conta dei linfociti circolanti[>25x109/l]) e/o una compromissione renale(Cl Cr<70 ml/min)devono ricevere una profilassi.
La profilassi deve consistere in un’adeguata idratazione e somministrazione di uricostatici (per es. allopurinolo) o in un idoneo trattamento alternativo quale un urato-ossidasi(per e.s. rasburicase), 12-24 ore prima dell’infusione di Gazyvaro, secondo la pratica clinica corrente (vedere paragrafo 4.2).
Tutti i pazienti considerati a rischio devono essere attentamente monitorati durante i giorni iniziali del trattamento in particolare in relazione alla funzionalità renale, ai valori di potassio e acido urico. Eventuali ulteriori trattamenti come da linee guida, in accordo alla pratica clinica corrente, devono essere seguite.
Il trattamento della TLS include la correzione delle anomalie elettrolitiche, il monitoraggio della funzionalità renale, il mantenimento del bilancio idrico e la somministrazione di trattamenti di supporto, compresa dialisi, se indicata.
Neutropenia Durante il trattamento con Gazyvaro è stata segnalata neutropenia severa e potenzialmente letale, compresa neutropenia febbrile.
I pazienti che manifestano neutropenia devono essere attentamente monitorati con periodici esami di laboratorio fino alla risoluzione.
Nel caso in cui si riveli necessario il trattamento, questo deve essere somministrato in base alle linee guida locali e deve essere valutata la somministrazione di fattori stimolanti le colonie granulocitarie(G-CSF). Qualsiasi segno di infezione concomitante deve essere trattato in modo appropriato.
Nell’eventualità in cui si manifesti neutropenia severa o pericolosa per la vita si deve valutare la possibilità di ritardare la dose.
È fortemente raccomandato che pazienti con neutropenia severa della durata superiore a 1 settimana, debbano ricevere profilassi antimicrobica per tutto il periodo di trattamento fino al raggiungimento al grado 1 o 2.
Deve essere considerata anche una profilassi antivirale e antifungina (vedere paragrafo 4.2).
Può manifestarsi neutropenia a insorgenza tardiva(verificatasi >28 giorni dopo la fine del trattamento)o neutropenia prolungata(durata oltre 28 giorni dopo il completamento/l’interruzione del trattamento).
I pazienti con compromissione renale(Cl Cr<50ml/min) sono esposti a un rischio maggiore di neutropenia(vedere paragrafo 4.8).
Piastrinopenia Durante il trattamento con Gazyvaro è stata osservata piastrinopenia severa e pericolosa per la vita, compresa piastrinopenia acuta (verificatasi nelle 24 ore successive all’infusione).
I pazienti con compromissione renale(Cl Cr<50ml/min) sono esposti a un rischio maggiore di piastrinopenia(vedere paragrafo 4.8).
Durante il Ciclo 1, nei pazienti trattati con Gazyvaro sono stati altresì segnalati eventi emorragici con esito fatale.
Tuttavia, non è stata stabilita alcuna correlazione tra la piastrinopenia e gli eventi emorragici.
I pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di piastrinopenia, in particolare durante il primo ciclo di trattamento; devono essere eseguiti esami di laboratorio con cadenza periodica fino alla completa risoluzione dell’evento e, nel caso di piastrinopenia severa o pericolosa per la vita, deve essere ritardata la somministrazione della dose.
La trasfusione di prodotti ematici (ossia trasfusione piastrinica) secondo la prassi sanitaria è a discrezione del medico. Inoltre, si deve valutare, in particolare durante il primo ciclo di trattamento, l’uso di qualsiasi terapia concomitante potenzialmente in grado di peggiorare gli eventi correlati alla piastrinopenia, quali inibitori piastrinici e anticoagulanti. Peggioramento della malattia cardiaca pre-esistente Nei pazienti affetti da malattia cardiaca pre-esistente in terapia con Gazyvaro si sono verificati aritmie(quali fibrillazione atriale e tachiaritmia), angina pectoris, sindrome coronarica acuta, infarto del miocardio e insufficienza cardiaca (vedere paragrafo 4.8).
Tali eventi possono verificarsi nell’ambito di una reazione correlata all’infusione e avere esito fatale. Pertanto i pazienti con anamnesi di malattia cardiaca devono essere attentamente monitorati, nonché idratati con cautela al fine di prevenire un possibile sovraccarico di liquidi.
Infezioni Gazyvaro non deve essere somministrato in presenza di un’infezione attiva e si deve prestare attenzione nel valutare l’uso di questo medicinale in pazienti con anamnesi di infezioni ricorrenti o croniche.
Gravi infezioni batteriche e fungine e infezioni virali di nuova insorgenza o riattivate possono verificarsi durante la terapia con Gazyvaro e dopo il suo completamento.
Sono state segnalate infezioni con esito fatale.
I pazienti(LLC)con indice CIRS>6 e Cl Cr<70 ml/min sono esposti a un rischio maggiore di infezioni, incluse infezioni severe (vedere paragrafo 4.8).
In tutte le fasi degli studi sul linfoma follicolare, compreso il follow-up, è stata osservata un’alta incidenza di infezioni, la più elevata nella fase di mantenimento.
Durante la fase di follow-up vengono riscontrate infezioni di grado 3-5 con maggiore frequenza nei pazienti trattati con Gazyvaro più bendamustina nella fase di induzione. Riattivazione dell’epatite B Nei pazienti trattati con anticorpi anti-CD20, compreso Gazyvaro, può verificarsi riattivazione del virus dell’epatite B(Hepatitis B virus, HBV), che in alcuni casi può comportare epatite fulminante, insufficienza epatica e decesso (vedere paragrafo 4.8).
Lo screening per HBV deve essere effettuato in tutti i pazienti prima di iniziare il trattamento con Gazyvaro e deve almeno includere la determinazione dell’antigene di superficie dell'epatite B(Hepatitis B surface Antigen, HBsAg)e dell’anticorpo anti-core dell’epatite B(Hepatitis B core Antibody, HBcAb).
Questi test possono poi essere integrati con altri marcatori appropriati secondo le linee guida locali.
I pazienti con infezione attiva da epatite B non devono essere trattati con Gazyvaro.
I pazienti con sierologia positiva per epatite B devono essere valutati da un epatologo prima dell’inizio del trattamento e devono essere monitorati e seguiti secondo gli standard clinici locali al fine di prevenire la riattivazione dell’epatite.
Leucoencefalopatia multifocale progressiva (Progressive Multifocal Leukoencephalopathy, PML) Nei pazienti trattati con Gazyvaro è stata segnalata leucoencefalopatia multifocale progressiva(PML)(vedere paragrafo 4.8).
Si deve considerare una diagnosi di PML in qualsiasi paziente che presenti manifestazioni neurologiche di nuova insorgenza o alterazioni delle manifestazioni neurologiche pre-esistenti.
I sintomi indicativi di PML sono aspecifici e possono variare a seconda della regione cerebrale interessata.
Sintomi motori con manifestazioni del tratto corticospinale(per es. debolezza muscolare, paralisi e disturbi del sensorio), anomalie sensoriali, sintomi cerebellari e difetti del campo visivo sono comuni. È possibile che si verifichino alcuni segni/sintomi considerati “corticali” (per es. afasia o disorientamento visuo-spaziale).
La diagnosi di PML include, tra l’altro, un consulto neurologico e la conferma con RM cerebrale e rachicentesi (analisi del liquido cerebrospinale per il rilevamento del DNA del virus John Cunningham).
Durante l’esecuzione degli accertamenti per possibile PML la terapia con Gazyvaro deve essere sospesa e in caso di conferma di PML definitivamente interrotta.
Si deve inoltre considerare l’interruzione o la riduzione di qualsiasi chemioterapia o trattamento immunosoppressivo concomitante.
Il paziente deve essere indirizzato a un neurologo per la valutazione e il trattamento della PML.
Immunizzazione Non è stata studiata la sicurezza dell’immunizzazione con vaccini virali vivi o attenuati a seguito alla terapia con Gazyvaro e, pertanto, la vaccinazione con vaccini con virus vivo non è raccomandata durante il trattamento o fino al recupero dei linfociti B.
Esposizione in utero a obinutuzumab e vaccinazione di neonati con vaccini con virus vivo A causa della potenziale deplezione dei linfociti B in neonati di madri che sono state esposte a Gazyvaro durante la gravidanza, i neonati devono essere monitorati per l’insorgenza di deplezione dei linfociti B e la vaccinazione con vaccini con virus vivo deve essere posticipata fino a quando la conta dei linfociti B del neonato non si sia ristabilita. La sicurezza e la tempistica con cui effettuare la vaccinazione deve essere valutata con il medico del neonato (vedere paragrafo 4.6).