部份中文司利弗明处方资料（仅供参考）
商品名：Kymriah Infusionsdispersion
英文名：tisagenlecleucel
中文名：司利弗明细胞输注分散液
生产商：诺华制药
药品简介
2018年8月27日，欧盟委员会(EC)已经批准了Kymriah(tisagenlecleucel，曾名为CTL019)的两个适应症，分别为：
▪ 用于治疗B细胞前体急性淋巴性白血病(ALL)，且病情难治，或出现两次及以上复发的25岁以下患者
▪ 用于治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤(r/r DLBCL)的成人患者(先前接受过两次或以上的系统治疗)
作用机制
Tisagenlecule是一种自体免疫细胞癌症治疗方法，它使用编码嵌合抗原受体（CAR）的转基因对患者自身的T细胞进行重新编程，以识别并消除CD19表达细胞。CAR由识别CD19的小鼠单链抗体片段组成，并与4-1BB（CD137）和CD3ζ。CD3-zeta组分对于启动T细胞活化和抗肿瘤活性至关重要，而4-1BB增强了替沙那白细胞的扩增和持久性。在与CD19表达细胞结合后，CAR传递促进T细胞扩增和持续性的信号蒂萨根莱克尔。
适应症
Kymriah用于治疗：
•25岁以下（含25岁）的儿童和年轻成人患者，患有难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL），在移植后复发或第二次或以后复发。
•两种或多种系统治疗后复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的成年患者。
•两种或多种系统治疗后复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）的成年患者。
用法与用量
Kymriah必须在合格的治疗中心进行治疗。治疗应在具有血液学恶性肿瘤治疗经验的医疗专业人员的指导和监督下开始，并接受Kymriaa治疗患者的管理和管理培训。用于细胞因子释放综合征（CRS）的Tocilizumab和急救设备必须在输液前为每位患者提供。治疗中心必须在8小时内获得额外剂量的tocilizumab。在不使用tocilizumab的特殊情况下由于欧洲药品管理局短缺目录中列出的短缺，必须在输注前提供治疗CRS而非tocilizumab的适当替代措施。
Kymriah仅用于自体使用。Kymriaa的制造和释放通常需要3-4周。
剂量
儿科和年轻成人B细胞ALL患者的剂量
-对于50 kg及以下的患者：0.2至5x106 CAR阳性活T细胞/kg体重。
-对于50 kg以上的患者：0.1至2.5x108 CAR阳性活T细胞（非体重）。
成人DLBCL和FL患者的剂量
-0.6至6x108 CAR阳性活T细胞（非基于重量）。
治疗前调理（淋巴消耗化疗）在开始淋巴消耗方案之前，必须确认Kymriah的可用性。对于B细胞ALL和DLBCL适应症，建议在完成淋巴消耗化疗后2至14天输注Kymriah。对于FL，建议在完成淋巴消耗化疗后2至6天输注Kymriah。
如果患者在输注前一周内出现显著的血细胞减少，例如白细胞（WBC）计数≤1000个细胞/µL，则可省略淋巴结清除化疗。
如果完成淋巴消耗性化疗和融合之间的延迟超过4周，且WBC计数>1000个细胞/μL，则患者应在接受Kymriah之前接受淋巴消耗性化学治疗。
B细胞ALL
推荐的淋巴消耗化疗方案是：
-氟达拉滨（30mg/m2，每天静脉注射4天）和环磷酰胺（500mg/m2，从第一剂氟达拉滨开始每天静脉注射2天）。
如果患者之前曾患过4级出血性膀胱炎（环磷酰胺），或在淋巴消耗性化疗前短时间服用含环磷酰胺的方案，表现出化疗难治状态，则应使用以下方法：
-阿糖胞苷（500mg/m2，每天静脉注射2天）和依托泊苷（150mg/m2，从第一剂阿糖胞苷开始静脉注射3天）。DLBCL和FL推荐的淋巴消耗化疗方案是：
-氟达拉滨（25mg/m2每天静脉注射3天）和环磷酰胺（250mg/m2，每天静脉注射，从第一剂氟达拉滨开始3天）。
如果患者之前曾患过4级出血性膀胱炎（环磷酰胺），或在淋巴消耗性化疗前短时间服用含环磷酰胺的方案，表现出化疗难治状态，则应使用以下方法：
-苯达莫司汀（每天静脉注射90mg/m2，持续2天）。
用药前
为了最大限度地减少潜在的急性输液反应，建议患者在注射Kymriah后约30至60分钟内预先服用扑热息痛和苯海拉明或另一种H1抗组胺药。除危及生命的紧急情况外，任何时候都不应使用皮质类固醇。
在一些风险患者组中，输注Kymriah治疗前的临床评估应延迟。
输液后监测
-在输注后的头10天，应每天监测患者的潜在细胞因子释放综合征、神经事件和其他毒性的体征和症状。
医生应考虑在输注后的前10天或细胞因子释放综合征和/或神经系统事件的第一体征/症状时住院。
-输注后的前10天，医生应自行决定对患者进行监测。
-应指导患者在输注后至少4周内保持在合格临床设施附近（行程2小时内）。
特殊人群
儿科人群
B细胞ALL：在3岁以下的儿科患者中使用Kymriah的经验有限。
描述了该年龄组的现有数据。
DLBCL：Kymriah对18岁以下儿童和青少年的安全性和有效性尚未确定。描述了当前可用的数据，但无法对posology提出任何建议。
FL：Kymriah对18岁以下儿童和青少年的安全性和有效性尚未确定。没有可用数据。
老年人
B细胞ALL：Kymriah在该人群中的安全性和有效性尚未确定。
DLBCL和FL：65岁以上的患者无需调整剂量。
乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）或人类免疫缺陷病毒（HIV）血清阳性患者没有为HIV、活动性HBV或活动性HCV感染检测阳性的患者制造Kymriah的经验。这些患者的白血病材料不会被用于Kymriaa的制造。在收集用于制造的细胞之前，必须根据临床指南进行HBV、HCV和HIV的筛查。
给药方法
Kymriah仅用于静脉注射。
处理或服用药物前应采取的预防措施本药物含有转基因人血细胞。处理Kymriah的医疗保健专业人员应采取适当的预防措施（戴手套和眼镜），以避免与任何人类衍生材料一样的传染病传播。
输液准备
在Kymriah输液之前，必须确认患者的身份与输液袋上的基本唯一患者信息相匹配。
应协调Kymriah解冻和输液的时间。有关输液袋检查和解冻的详细信息，请参阅第6.6节。应提前确认输液开始时间，并调整解冻时间，以便在接受者准备好时Kymriah可用于输液。
一旦Kymriah解冻并处于室温（20°C-25°C），应在30分钟内输注，以保持最大的产品活力，包括输注期间的任何中断。
管理
Kymriah应通过无乳胶静脉输注管进行静脉输注，无需白细胞消耗过滤器，通过重力流以每分钟约10至20mL的速度输注。应输注输液袋中的所有内容物。输注前应使用9mg/mL（0.9%）氯化钠注射液灌注管道，并在输注后冲洗管道。当注射完全部体积的Kymriah后，应使用10至30 mL氯化钠9mg/mL（0.9%）溶液冲洗输液袋，以便通过反向灌注进行注射，以确保尽可能多的细胞被注入患者体内。
如果给药Kymriah的体积≤20mL，静脉推注可作为替代给药方法。
有关处理的特殊预防措施。
保质期
9个月。
解冻后应立即给药。解冻后，产品应保持在室温（20°C-25°C），并在30分钟内注入，以保持最大的产品活力，包括注入期间的任何中断。
储存的特殊预防措施
储存和运输温度低于-120°C，例如在液氮蒸气相低温储存容器中。
药品解冻后的储存条件。
使用、给药或植入乙烯-醋酸乙烯酯（EVA）输液袋的容器和特殊设备的性质和内容物，该输液袋带有聚氯乙烯（PVC）管和鲁尔针接口接头，由鲁尔锁定帽封闭，鲁尔锁定盖包含10-30mL（50mL袋）或30-50mL（250mL袋）细胞分散液。
每个输液袋放置在第二包装层中。
一个单独的治疗剂量包括1个或多个输液袋
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Kymriah 1.2x1000000-6x100000 000 cellules,dispersion pour perfusion, poche (+ set perfusion) de 50ml
Kymriah est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de solution injectable pour perfusion iv.
Mis en vente le 23/08/2018 par NOVARTIS PHARMA. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.
Posologie et mode d'administration
Kymriah doit être administré dans un centre qualifié pour l'utilisation des cellules CAR-T. Le traitement doit être initié sous la direction et la supervision d'un professionnel de santé ayant de l'expérience dans le traitement des hémopathies malignes et formé à l'administration et la prise en charge des patients traités par Kymriah. Avant la perfusion, du tocilizumab et un équipement d'urgence doivent être disponibles par patient pour les utiliser en cas de syndrome de relargage des cytokines. Le centre de traitement doit avoir accès à des doses supplémentaires de tocilizumab dans les 8 heures.
Kymriah est réservé à un usage autologue uniquement (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). La fabrication et la libération de Kymriah prend habituellement 3-4 semaines.
Posologie
Posologie chez les enfants et les jeunes adultes atteints de LAL à cellules B
Pour les patients de 50 kg et moins : de 0,2 à 5 x 106 lymphocytes T viables porteurs d'un CAR/kg de poids corporel.
Pour les patients de plus de 50 kg : de 0,1 à 2,5 x 108 lymphocytes T viables porteurs d'un CAR (indépendamment du poids).
Posologie chez les adultes atteints de LDGCB
De 0,6 à 6 x 108 lymphocytes T viables porteurs d'un CAR (indépendamment du poids).
Conditionnement préalable au traitement (chimiothérapie lymphodéplétive)
Il est recommandé d'administrer une chimiothérapie lymphodéplétive avant la perfusion de Kymriah, sauf si le taux de globules blancs (GB) au cours de la semaine précédant la perfusion est ≤1 000 cellules/µL.
Il est recommandé d'administrer Kymriah de 2 à 14 jours après la fin de la chimiothérapie lymphodéplétive. La disponibilité de Kymriah doit être confirmée avant de débuter la chimiothérapie lymphodéplétive. Si l'intervalle est supérieur à 4 semaines entre la fin de la chimiothérapie lymphodéplétive et la perfusion, et si le taux de GB est >1 000 cellules/µL, il convient de retraiter le patient par une chimiothérapie lymphodéplétive avant l'administration de Kymriah.
LAL à cellules B
Le schéma recommandé pour la chimiothérapie lymphodéplétive est le suivant :
Fludarabine (30 mg/m2 par voie intraveineuse par jour pendant 4 jours) et cyclophosphamide (500 mg/m2 par voie intraveineuse par jour pendant 2 jours en commençant avec la première dose de fludarabine).
Si le patient a présenté antérieurement une cystite hémorragique de Grade 4 avec le cyclophosphamide, ou démontré un état chimio-réfractaire à un protocole contenant du cyclophosphamide administré peu de temps avant la chimiothérapie lymphodéplétive, il convient d'utiliser le schéma suivant :
Cytarabine (500 mg/m2 par voie intraveineuse par jour pendant 2 jours) et étoposide (150 mg/m2 par voie intraveineuse par jour pendant 3 jours en commençant avec la première dose de cytarabine).
LDGCB
Le schéma recommandé pour la chimiothérapie lymphodéplétive est le suivant :
Fludarabine (25 mg/m2 par voie intraveineuse par jour pendant 3 jours) et cyclophosphamide (250 mg/m2 par voie intraveineuse par jour pendant 3 jours en commençant avec la première dose de fludarabine).
Si le patient a présenté antérieurement une cystite hémorragique de Grade 4 avec le cyclophosphamide, ou démontré un état chimio-réfractaire à un protocole contenant du cyclophosphamide administré peu de temps avant la chimiothérapie lymphodéplétive, il convient d'utiliser le schéma suivant :
Bendamustine (90 mg/m2 par voie intraveineuse par jour pendant 2 jours).
La chimiothérapie lymphodéplétive n'est pas indispensable si le taux de globules blancs (GB) du patient est ≤1 000 cellules/µL la semaine avant la perfusion de Kymriah.
Prémédication
Afin de réduire le risque potentiel lié aux réactions aiguës à la perfusion, il est recommandé d'administrer aux patients une prémédication par paracétamol et diphenhydramine ou un autre antihistaminique H1 dans les 30 à 60 minutes environ avant la perfusion de Kymriah. Les corticoïdes ne doivent pas être utilisés, à aucun moment, sauf en cas d'urgence engageant le pronostic vital (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
eva luation clinique avant la perfusion
Le traitement par Kymriah doit être retardé chez certains groupes de patients à risque (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Surveillance après la perfusion
Les signes et symptômes d'un potentiel syndrome de relargage des cytokines, des évènements neurologiques et autres toxicités doivent être surveillés quotidiennement chez les patients les 10 premiers jours suivant la perfusion. Les médecins doivent envisager une hospitalisation les 10 premiers jours après la perfusion ou aux premiers signes/symptômes d'un syndrome de relargage des cytokines et/ou d'évènements neurologiques.
Après les 10 premiers jours suivant la perfusion, la surveillance du patient doit être réalisée à la discrétion du médecin.
Les patients doivent être informés de leur obligation à rester à proximité (à moins de 2 heures de transport) d'un établissement médical qualifié pendant au moins 4 semaines suivant la perfusion.
Populations particulières
Population pédiatrique
LAL à cellules B : aucune étude clinique formelle n'a été réalisée chez les enfants de moins de 3 ans. LDGCB : la sécurité et l'efficacité de Kymriah chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Sujets âgés
LAL à cellules B: la sécurité et l'efficacité de Kymriah dans cette population n'ont pas été établies.
LDGCB: aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients âgés de plus de 65 ans.
Patients séropositifs pour le virus de l'hépatite B (VHB), le virus de l'hépatite C (VHC), ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
Il n'existe aucune expérience de fabrication de Kymriah pour des patients testés positifs pour le VIH, ou une infection active par le VHB ou le VHC. Un produit de leucaphérèse provenant de ces patients ne sera pas accepté pour la fabrication de Kymriah. Un dépistage du VHB, du VHC et du VIH doit être réalisé conformément aux recommandations cliniques avant le prélèvement des cellules en vue de la fabrication.
Mode d'administration
Kymriah est réservé à l'usage par voie intraveineuse exclusivement.
Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament
Ce médicament contient des cellules sanguines humaines génétiquement modifiées. Les professionnels de santé manipulant Kymriah doivent prendre les précautions nécessaires (porter des gants et des lunettes) afin d'éviter toute transmission de maladies infectieuses comme pour tout matériel d'origine humaine.
Préparation pour la perfusion
Avant la perfusion de Kymriah, il doit être confirmé que l'identité du patient correspond aux informations essentielles propres au patient figurant sur la ou les poche(s) de perfusion.
La décongélation et la perfusion de Kymriah doivent être coordonnées. Veuillez-vous référer à la rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation pour les détails concernant l'inspection et la décongélation de la poche pour perfusion. L'heure de début de la perfusion doit être confirmée à l'avance, et la décongélation ajustée de sorte que Kymriah soit disponible pour la perfusion lorsque le receveur est prêt. Une fois que Kymriah est décongelé et qu'il est à température ambiante (20°C-25°C), il doit être perfusé dans les 30 minutes afin de maintenir au maximum la viabilité du produit, en incluant toute interruption au cours de la perfusion.
Administration
Kymriah doit être administré sous la forme d'une perfusion par voie intraveineuse au moyen d'une tubulure intraveineuse sans latex ne possédant pas de filtre à déleucocytation, au rythme d'environ 10 à 20 mL par minute avec écoulement par gravité. Tout le contenu de la(les) poche(s) de perfusion doit être perfusé. Une solution pour injection de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9%) doit être utilisée pour amorcer la tubulure avant la perfusion ainsi que pour la rincer après la perfusion. Lorsque le volume complet de Kymriah a été perfusé, la poche pour perfusion doit être rincée avec 10 à 30 mL de solution pour injection de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9%) saline normale par amorçage retour pour s'assurer que le plus de cellules possibles soient perfusées au patient.
La voie intraveineuse directe peut être utilisée comme méthode d'administration alternative si le volume de Kymriah à administrer est ≤20mL.
Voir la rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation pour les précautions particulières d'élimination.
Dispersion pour perfusion.
Dispersion incolore à jaune pâle.
Durée et précautions particulières de conservation
Durée de conservation:
9mois.
Après décongélation, le produit doit être administré immédiatement. Après décongélation, le produit doit être gardé à température ambiante (20°C-25°C) et perfusé dans les 30 minutes, afin de maintenir au maximum la viabilité du produit, en tenant compte de toute interruption au cours de la perfusion.
Précautions particulières de conservation :
Conserver et transporter en dessous de -120°C, par exemple dans un conteneur pour conservation cryogénique (vase Dewar) dans la phase vapeur de l'azote liquide.
Conserver dans la cassette originale protégeant la poche pour perfusion.
Voir rubrique Durée de conservation pour les conditions de stockage après la décongélation du médicament.
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
Contrôle et décongelation de la ou des poches à perfusion
Ne pas décongeler le produit avant qu'il ne soit prêt à être utilisé.
La poche à perfusion doit être placée à l'intérieur d'une seconde poche stérile durant la décongélation afin de protéger les embouts/ports de connexion de toute contamination et d'éviter tout déversement dans l'éventualité peu probable où le sac se percerait. Kymriah doit être décongelé à 37°C au bain-marie ou à sec jusqu'à ce que la poche pour perfusion ne contienne plus de glace visible. La poche doit être sortie immédiatement du dispositif de décongélation, et doit être conservée à température ambiante (20°C-25°C) jusqu'à la perfusion. Si plus d'une poche pour perfusion a été reçue pour la dose de traitement, la poche suivante ne doit pas être décongelée avant que le contenu de la poche précédente ait été perfusé.
Kymriah ne doit pas être manipulé. Par exemple, Kymriah ne doit pas être lavé (centrifugé et remis en suspension dans un nouveau milieu) avant la perfusion.
La ou les poches pour perfusion doivent être examinées pour vérifier l'absence de déchirures ou d'entailles avant décongélation. Si la poche pour perfusion semble avoir été endommagée ou fuir, elle ne doit pas être administrée et doit être éliminée conformément aux procédures locales de traitement des déchets biologiques (voir rubrique Posologie et mode d'administration.).
Précautions à prendre pour le transport et l'élimination du médicament
Kymriah doit être transporté au sein de l'établissement dans des conteneurs étanches fermés et incassables.
Kymriah contient des cellules sanguines humaines génétiquement modifiées. Il convient de suivre les lignes directrices locales de traitement des déchets biologiques pour les médicaments non utilisés et les déchets. Tout le matériel ayant été en contact avec Kymriah (déchets solides et liquides) doit être manipulé et éliminé en suivant les lignes directrices locales de traitement des déchets biologiques.
Poche pour perfusion en éthylène acétate de vinyle (EVA) avec tubulure en chlorure de polyvinyle (PVC) et un interconnecteur à luer/perforateur fermé par un capuchon de type luer-lock contenant soit 10-30 mL (poches de 50 mL), soit 30-50 mL (poches de 250 mL) de dispersion cellulaire.
Chaque poche pour perfusion est placée dans une cassette d’aluminium.
Une dose individuelle de traitement comprend 1 ou plusieurs poches pour perfusion.
Veuillez consulter les informations de prescription complètes de kymriah ci - jointes:
https://sante.lefigaro.fr/medicaments/5505781-kymriah-1-2mn-6mn-cellule-perf-poc
https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/kymriah-epar-product-information_en.pdf