部份中文戈沙妥组单抗处方资料（仅供参考）
商品名：Trodelvy Trockensubstanz
英文名：Sacituzumab govitecan
中文名：戈沙妥组单抗冻干粉注射剂
生产商：吉利德科学
药品简介
2021年11月24日，靶向抗癌药Trodelvy（sacituzumab govitecan，戈沙妥组单抗）获欧盟批准，作为一种单药疗法，用于治疗接受过至少两线既往治疗、其中至少1种针对晚期疾病的不可切除性或转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）成人患者。
TNBC是最具侵袭性的乳腺癌，约占所有乳腺癌的15%。它在年轻和绝经前女性中更为常见，在黑人和西班牙裔女性中更为普遍。该亚型的5年生存率为12%，而其他类型乳腺癌的5年生存率为28%，这些不良预后往往伴随着生活质量的显著下降，尤其是在复发/难治性疾病中。
作用机制
Sacituzumab govitecan是一种Trop-2导向的抗体药物偶联物。Sacituzumab是一种识别Trop-2的人源化抗体。小分子SN-38是一种拓扑异构酶I抑制剂，它通过接头共价连接到抗体上。 Sacituzumab govitecan与表达Trop-2 的癌细胞结合并被内化，随后通过接头水解释放SN-38。SN-38与拓扑异构酶I相互作用并防止拓扑异构酶I诱导的单链断裂的重新连接。由此产生的DNA损伤导致细胞凋亡和细胞死亡。Sacituzumab govitecan降低了三阴性乳腺癌小鼠异种移植模型中的肿瘤生长。
TRODELVY暴露-反应关系和疗效的药效时间过程尚未完全表征。
适应症
TRODELVY适用于治疗不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌(mTNBC)的成年患者，这些患者已接受过两种或多种先前的全身治疗，其中至少一种用于治疗不可切除的局部晚期或转移性疾病。
用法与用量
TRODELVY 只能由在使用抗癌疗法方面经验丰富的医疗保健专业人员开具处方和给药于患者，并且应在有复苏设施的环境中给药。
剂量
TRODELVY的推荐剂量为10mg/kg，在21天治疗周期的第1天和第8天每周一次静脉输注。继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
术前用药
在每次服用TRODELVY之前，建议预先用药以预防输液反应和预防化疗引起的恶心和呕吐(CINV)：
• 输注前使用退热药、H1和H2受体阻滞剂预先给药，皮质类固醇可用于既往有输注反应的患者。
• 预先使用两种或三种药物联合方案（例如，地塞米松与5-HT3受体拮抗剂或NK1受体拮抗剂，以及其他指定的药物）。
输液相关反应的剂量调整
如果患者出现输液相关反应，应减慢TRODELVY的输液速度或中断输液。如果发生危及生命的输液相关反应，应永久停用TRODELVY。
不良反应的剂量调整
管理TRODELVY不良反应的剂量修改在表1中描述。TRODELVY剂量不应在因不良反应减少剂量后重新增加。
针对不良反应的推荐剂量调整
不良反应                       发生    剂量调整
严重中性粒细胞减少症月         第一次  剂量减少 25% 并给予粒细胞
4级中性粒细胞减少≥7天，               集落刺激因子 (G-CSF)。
或者                       
3 级发热性中性粒细胞减少症
（中性粒细胞绝对计数<1000/mm3
且发烧≥38.5°C），
或                            第二次   剂量减少50%
在预定治疗时间，3-4级中性粒细 第三次   停止治疗
胞减少症，延迟给药 2或3周以恢
复至≤1级。
在计划治疗时，3-4级中性粒细胞 第一次   停止治疗
减，延迟给药超过3周以恢复至≤
1级。
严重的非中性粒细胞毒性
4级非血液学毒性，在3周内恢复  第一次   剂量减少25%
至≤1级，
或者
由于止吐药和止泻药无法控制的  第二次   剂量减少50%
治疗引起的任何3-4级恶心、呕吐
或腹泻，
或者
其他3-4级非血液学毒性尽管最佳 第三次   停止治疗
医疗管理仍持续>48小时，
或者
在计划治疗时，3-4级非中性粒细 第一次   停止治疗
胞减少性血液学或非血液学毒性，
延迟给药2或3周以恢复至≤1级。
根据NCI-CTCAE v.4.03分级
NCI-CTCAE=美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准
特殊人群
老年
在≥65岁的患者和较年轻的患者之间未观察到安全性和有效性的总体差异。
肝功能损害
对轻度肝受损患者给予 TRODELVY时无需调整起始剂量
TRODELVY在中度或重度肝受损患者中的安全性尚未确定。尚未在血清胆红素>1.5ULN或无肝转移患者中AST和ALT>3ULN或AST和ALT>5ULN肝转移患者中研究TRODELVY。不推荐在这些患者中使用 TRODELVY。
肾功能不全
对轻度肾功能不全患者给予TRODELVY时无需调整起始剂量。尚未在有中度肾受损、严重肾受损或终末期肾病患者中研究 TRODELVY。
儿科人群
尚未确定TRODELVY在18岁以下儿童和青少年中的安全性和有效性。没有可用数据。
给药方法
TRODELVY应仅作为静脉输注给药，而不应作为静脉推注或推注给药。
第一次输注：输注应在3小时内进行。必须在输注期间和初始给药后至少30分钟内观察患者是否有输注相关反应的体征或症状。
后续输注：如果可以耐受先前的输注，则应在1至2小时内进行输注。在输注过程中和输注后至少30分钟内必须对患者进行观察。
有关给药前重新配制药品的说明。
禁忌症
对活性物质、列出的任何赋形剂或以前的伊立替康治疗过敏
保质期
未开封的小瓶
24个月
重构后
装有TRODELVY溶液的输液袋可在冰箱 (2°C-8°C) 中保存长达4小时。
储存的特别注意事项
储存在冰箱 (2°C-8°C) 中。
不要冻结。
将小瓶放在外箱中以避光。
有关药品复溶后的储存条件。
容器的性质和内容
1型透明玻璃单剂量50mL小瓶，带有深灰色丁基橡胶塞和铝制翻盖压接密封。
完整说明资料附件：
https://www.medicines.org.uk/emc/product/12880/smpc
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Trodelvy Trockensubstanz 180mg Durchstechflasche CHF 2804.50
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Sacituzumab Govitecan.
Aus genetisch veränderten murinen Myelomzellen hergestellt.
Hilfsstoffe
2-(N-Morpholino)ethansulfonsäure (MES), Polysorbat 80 (E433) und Trehalose-Dihydrat.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
Jede Einzeldosis-Durchstechflasche enthält 180 mg Sacituzumab Govitecan als lyophilisiertes, weissgelbes bis gelbliches Pulver zur Rekonstitution.
Die Rekonstitution mit 20 mL 0,9%-iger Natriumchloridlösung ergibt eine Konzentration von 10 mg/mL und einen pH-Wert von 6,5.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
TRODELVY ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem triple-negativem Mammakarzinom (metastatic Triple-Negative Breast Cancer, mTNBC), die mindestens zwei Vortherapien erhalten haben, davon mindestens eine im metastasierten Stadium (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
Dosierung/Anwendung
Die empfohlene Dosis von TRODELVY beträgt 10 mg/kg verabreicht als intravenöse Infusion einmal wöchentlich an den Tagen 1 und 8 der 21-tägigen Behandlungszyklen. Die Behandlung ist bis zum Fortschreiten der Erkrankung (Progress) oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität fortzuführen. Eine Dosis von 10 mg/kg TRODELVY soll nicht überschritten werden.
TRODELVY darf nur als intravenöse Infusion verabreicht werden. Die Infusionen dürfen nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektionen verabreicht werden.
Erste Infusion: Die Infusion ist über 3 Stunden zu verabreichen.
Nachfolgende Infusionen: Sofern die bisherigen Infusionen vertragen wurden, werden die weiteren Infusionen über 1 bis 2 Stunden verabreicht.
Die Patienten sind während der Infusion und über mindestens 30 Minuten nach jeder Infusion auf Anzeichen oder Symptome infusionsbedingter Reaktionen zu beobachten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Prämedikation
Vor jeder TRODELVY-Gabe wird eine Prämedikation zur Vorbeugung von infusionsbedingten Reaktionen und Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen (CINV) empfohlen.
Als Prämedikation vor der Infusion werden Antipyretika und H1- und H2-Blocker verwendet. Bei Patienten, bei welchen es bereits zu infusionsbedingten Reaktionen gekommen ist, können Kortikosteroide angewendet werden.
Die Prämedikation soll mit einem aus zwei oder drei Wirkstoffen bestehenden Kombinationsschema erfolgen (z.B. Dexamethason plus entweder ein 5-HT3-Rezeptorantagonist oder ein NK1-Rezeptorantagonist sowie je nach Indikation weitere Wirkstoffe).
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
Infusionsbedingte Reaktionen
Wenn beim Patienten eine infusionsbedingte Reaktion auftritt, ist die Infusionsgeschwindigkeit um die Hälfte zu verringern oder die Infusion mit TRODELVY zu unterbrechen. Bei lebensbedrohlichen infusionsbedingten Reaktionen ist TRODELVY dauerhaft abzusetzen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Dosisanpassungen aufgrund unerwünschter Wirkungen
Zum Management von unerwünschten Wirkungen ist die Behandlung mit TRODELVY zu unterbrechen oder abzusetzen, wie in Tabelle 1 beschrieben. Nach erfolgter Dosisreduktion aufgrund unerwünschter Wirkungen darf keine Dosissteigerung von TRODELVY mehr vorgenommen werden.
Tabelle 1: Dosisanpassungen aufgrund unerwünschter Wirkungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Bilirubin ≤1,5 x obere Normgrenze [Upper Limit of Normal, ULN] und AST/ALT < 3 x ULN) ist keine Anpassung der Initialdosis von TRODELVY erforderlich.
Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Bilirubin ≤ ULN und AST > ULN, oder Bilirubin > 1,0 bis 1,5 x ULN und jeglicher AST-Wert; n=59) war die TRODELVY-Exposition ähnlich der bei Patienten mit normaler Leberfunktion (Bilirubin oder AST < ULN; n=191).
Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung wurde die Sicherheit von TRODELVY nicht gezeigt. Nicht untersucht wurde TRODELVY bei Patienten mit einer der folgenden Erkrankungen: Serumbilirubin > 1,5 x ULN, AST oder ALT > 3 x ULN ohne Lebermetastasen, oder bei Patienten mit AST oder ALT > 5 x ULN und Lebermetastasen. Die Anwendung von TRODELVY bei diesen Patienten wird nicht empfohlen.
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung ist keine Anpassung der Initialdosis von TRODELVY erforderlich. Nicht untersucht wurde TRODELVY bei Patienten mit mässiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz (siehe «Pharmakokinetik»). Die Anwendung von TRODELVY bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (CrCl ≤15 mL/min) wird nicht empfohlen.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von TRODELVY bei Kindern und Jugendlichen ist nicht gezeigt.
Art der Anwendung
TRODELVY ist als intravenöse Infusion zu verabreichen. Der Infusionsbeutel ist vor Licht zu schützen.
Eine Infusionspumpe kann eingesetzt werden.
TRODELVY darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln über dieselbe Infusionsleitung verabreicht werden.
Nach Infusionsende ist die Infusionsleitung mit 20 mL 0,9%-iger Natriumchloridlösung zu spülen.
Ausführliche Hinweise für die Handhabung von TRODELVY siehe Rubrik «Sonstige Hinweise».
Kontraindikationen
TRODELVY ist kontraindiziert bei Patienten, bei denen es bereits zu einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion gegenüber TRODELVY gekommen ist, bei Patienten mit chronischer entzündlicher Darmerkrankung und/oder Darmobstruktion, mit Bilirubinspiegel > 3 ULN, oder bei dialysepflichtigen Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Neutropenie
TRODELVY kann schwere oder lebensbedrohliche Neutropenien hervorrufen, die zum Tod führen können. Bei 62% der mit TRODELVY behandelten Patienten traten Neutropenien auf, die bei 0,5% der Patienten zur permanenten Absetzung von TRODELVY führten. Neutropenien Grad 3–4 traten bei 47% der Patienten auf. Febrile Neutropenien traten bei 6% der Patienten auf.
Bei einer absoluten Neutrophilenzahl unter 1500/mm3 an Tag 1 eines beliebigen Zyklus oder bei einer Neutrophilenzahl unter 1000/mm3 an Tag 8 eines beliebigen Zyklus ist die Anwendung von TRODELVY auszusetzen. Bei neutropenischem Fieber ist die TRODELVY-Gabe ebenfalls auszusetzen. Neutropenien können Dosisanpassungen erforderlich machen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Diarrhoe
TRODELVY kann schwere Durchfälle verursachen. Beim Vorliegen von Diarrhoe Grad 3-4 zum Zeitpunkt der geplanten Verabreichung ist die Behandlung mit TRODELVY so lange auszusetzen, bis sich die Diarrhoe auf ≤ Grad 1 gebessert hat (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Beim Einsetzen von Diarrhoe sind Infektionen als mögliche Ursache auszuschliessen. Bei entsprechend negativem Befund ist umgehend mit der Gabe von Loperamid zu beginnen, initial 4 mg, dann 2 mg bei jeder Diarrhoe-Episode, bis zu einer Tageshöchstdosis von 16 mg. 12 Stunden nach dem Verschwinden der Durchfälle ist Loperamid abzusetzen. Zusätzliche unterstützende Massnahmen (z.B. Flüssigkeits- und Elektrolytsubstitution) können je nach klinischer Indikation ebenfalls durchgeführt werden.
Patienten, welche auf die Behandlung mit TRODELVY eine überschiessende cholinerge Reaktion zeigen (z.B. abdominelle Krämpfe, Durchfälle, Speichelfluss etc.), können vor den nachfolgenden Behandlungen eine entsprechende Prämedikation (z.B. Atropin) erhalten.
Überempfindlichkeit und infusionsbedingte Reaktionen
TRODELVY kann schwere und lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsreaktionen auslösen. Anaphylaktische Reaktionen wurden in klinischen Prüfungen mit TRODELVY beobachtet (siehe «Kontraindikationen»).
Überempfindlichkeitsreaktionen traten innerhalb von 24 Stunden nach Dosisgabe bei 37% der mit TRODELVY behandelten Patienten auf. Überempfindlichkeitsreaktionen Grad 3–4 traten bei 2% der mit TRODELVY behandelten Patienten auf. Die Inzidenz von Überempfindlichkeitsreaktionen, die zur permanenten Absetzung von TRODELVY führten, betrug 0,3%.
Vor der Infusion von TRODELVY wird eine Prämedikation empfohlen. Während jeder TRODELVY-Infusion und über mindestens 30 Minuten nach Beendigung jeder Infusion sind die Patienten engmaschig auf das mögliche Einsetzen infusionsbedingter Reaktionen zu überwachen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Arzneimittel zur Behandlung solcher Reaktionen und eine entsprechende Notfallausrüstung müssen unmittelbar zur Verfügung stehen.
Übelkeit und Erbrechen
TRODELVY ist emetogen. Die Prämedikation zur Vorbeugung von Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen (CINV) soll mit einem aus zwei oder drei Wirkstoffen bestehenden Kombinationsschema erfolgen (z.B. Dexamethason plus entweder ein 5-HT3-Rezeptorantagonist oder ein NK1-Rezeptorantagonist sowie je nach Indikation weitere Wirkstoffe).
Beim Vorliegen von Übelkeit Grad 3 oder Erbrechen Grad 3-4 zum Zeitpunkt der geplanten Verabreichung sind die TRODELVY-Gaben so lange auszusetzen, bis sich die Nebenwirkung auf ≤ Grad 1 gebessert hat, wobei die Wiederaufnahme der Behandlung unter Durchführung zusätzlicher unterstützender Massnahmen erfolgen soll (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Zusätzliche Antiemetika und weitere unterstützende Massnahmen können je nach klinischer Indikation ebenfalls angewendet werden.
Allen Patienten sollen zur Vorbeugung und Behandlung von Übelkeit und Erbrechen entsprechende Medikamente einschliesslich klarer Anwendungshinweise mit nach Hause gegeben werden.
Anwendung bei Patienten mit verminderter UGT1A1-Aktivität
Bei Personen, welche homozygot für das Uridindiphosphatglucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1)*28-Allel sind, besteht ein erhöhtes Risiko für Neutropenie, febrile Neutropenie und Anämie sowie unter Umständen auch ein erhöhtes Risiko für weitere unerwünschte Wirkungen nach Beginn der TRODELVY-Therapie.
Patienten, bei welchen eine verminderte UGT1A1-Aktivität bekannt ist, sind engmaschig auf das Auftreten unerwünschter Wirkungen zu überwachen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Embryofetale Toxizität
Aufgrund seines Wirkungsmechanismus kann TRODELVY bei Verabreichung an Schwangere teratogene Wirkungen und/oder embryofetale Letalität verursachen. TRODELVY enthält die genotoxische Komponente SN-38 und greift sich schnell teilende Zellen gezielt an (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
Interaktionen
Einfluss anderer Substanzen auf TRODELVY
UGT1A1-Inhibitoren
Bei gleichzeitiger Verabreichung von TRODELVY mit UGT1A1-Inhibitoren kann es infolge einer möglichen Zunahme der systemischen Exposition gegenüber SN-38 vermehrt zu unerwünschten Wirkungen kommen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Die Verabreichung von UGT1A1-Inhibitoren zusammen mit TRODELVY sollte vermieden werden.
UGT1A1-Induktoren
Bei Patienten, die gleichzeitig UGT1A1-Enzyminduktoren erhalten, kann die Exposition gegenüber SN-38 erheblich vermindert sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Die Verabreichung von UGT1A1-Induktoren zusammen mit TRODELVY sollte vermieden werden.
Schwangerschaft/Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter oder deren Partner
Vor Beginn der TRODELVY-Therapie ist bei Frauen im gebärfähigen Alter das Vorliegen einer Schwangerschaft auszuschliessen. Frauen im gebärfähigen Alter sind auf die Notwendigkeit der Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung während der Behandlung mit TRODELVY und über 6 Monate nach der letzten Dosis hinaus hinzuweisen.
Aufgrund des genotoxischen Potentials sind männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter auf die Notwendigkeit der Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung während der Behandlung mit TRODELVY und über 3 Monate nach der letzten Dosis hinaus hinzuweisen.
Schwangerschaft
Aufgrund seines Wirkungsmechanismus kann TRODELVY bei Verabreichung an Schwangere teratogene Wirkungen und/oder embryofetale Letalität verursachen. Zur Beurteilung des mit diesem Arzneimittel verbundenen Risikos liegen keine an Schwangeren erhobenen Daten vor. TRODELVY enthält die genotoxische Komponente SN-38. Irinotecan und sein aktiver Metabolit SN-38 ist für sich schnell teilende Zellen toxisch und erwies sich als teratogen in tierexperimentellen Studien (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» und «Präklinische Daten»). Schwangere und Frauen im gebärfähigen Alter sind über das potentielle Risiko für den Fetus aufzuklären.
Stillzeit
Es liegen keine Daten zum Übergang von Sacituzumab Govitecan in die Muttermilch beim Menschen vor. Irinotecan und sein aktiver Metabolit SN-38 werden mit der Muttermilch ausgeschieden und tierexperimentelle Studien haben dasselbe gezeigt. Die Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion sind nicht bekannt.
Aufgrund des Potentials für schwerwiegende unerwünschte Wirkungen beim gestillten Säugling sind Frauen anzuweisen, während der Behandlung und über 1 Monat nach der letzten Dosis von TRODELVY hinaus nicht zu stillen.
Fertilität
Frauen/Männer
Gemäss Befunden von tierexperimentellen Studien kann TRODELVY die Fertilität von Männern und von Frauen im gebärfähigen Alter beeinträchtigen (siehe «Präklinische Daten»).
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Da TRODELVY Übelkeit und Schwindelgefühl verursachen kann, ist beim Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Unerwünschte Wirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die bei Patienten unter TRODELVY am häufigsten (≥3%) berichtete dosislimitierende unerwünschte Wirkung war Neutropenie. Die häufigsten (≥3%) schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen waren febrile Neutropenie, Diarrhoe und Pneumonie.
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die Berechnung der Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen erfolgte auf Basis der gepoolten Daten aus zwei klinischen Studien mit insgesamt 660 Patienten, welche TRODELVY 10 mg/kg zur Behandlung erhielten, einschliesslich 366 Patienten mit TNBC. Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und nach der auf Basis aller berichteten Ereignisse geschätzten Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1000, < 1/100); selten (≥1/10'000, < 1/1000); sehr selten (< 1/10'000).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Harnwegsinfektion (13,8%), Infektion der oberen Atemwege (12,7%).
Häufig: Bronchitis, Pneumonie.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Neutropenie (60,8%), Anämie (41,2%), Leukopenie (18,0%).
Häufig: Lymphopenie, febrile Neutropenie.
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr häufig: Überempfindlichkeit (36,8%).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Verminderter Appetit (32,3%), Hypokaliämie (16,7%), Hypomagnesiämie (15,3%), Dehydratation (12,3%), Hypophosphatämie (11,7%), Hyperglykämie (10,0%).
Häufig: Hypokalzämie.
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: Schlaflosigkeit (11,2%).
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (17,1%), Schwindelgefühl (13,8%).
Häufig: Dysgeusie.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Husten (22,3%), Dyspnoe (19,7%).
Häufig: Epistaxis.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (66,7%), Diarrhoe (63,5%), Erbrechen (39,8%), Obstipation (37,9%), Abdominalschmerz (21,8%).
Häufig: Stomatitis, aufgetriebener Bauch.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Alopezie (43,6%), Ausschlag (23,8%), Pruritus (11,4%).
Häufig: Trockene Haut.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Rückenschmerzen (16,8%), Arthralgie (12,1%).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Fatigue (53,8%), peripheres Ödem (12,7%).
Untersuchungen
Sehr häufig: Gewicht erniedrigt (13,2%).
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Neutropenie
Febrile Neutropenie trat bei 5,8% (38/660) der mit TRODELVY behandelten Patienten auf. Ein Patient (< 1%) hatte eine febrile Neutropenie, die zum dauerhaften Absetzen der Behandlung führte.
Die Inzidenz von Neutropenien Grad 1-4 betrug 60,8% (401/660). Neutropenie Grad 4 trat bei 14,8% auf. Zwei von 660 Patienten (< 1%) setzten die Behandlung aufgrund von Neutropenie dauerhaft ab.
Die mediane Zeitdauer bis zum Auftreten von Neutropenie betrug 17 Tage nach Beginn des ersten Behandlungszyklus. Neutropenie war reversibel mit einer medianen Dauer von 8 Tagen.
Anwendung bei Patienten mit verminderter UGT1A1-Aktivität
Bei 88,8% (586/660) der Patienten mit TNBC oder anderen soliden Tumoren, die TRODELVY (bis zu 10 mg/kg an den Tagen 1 und 8 eines 21-tägigen Zyklus) erhielten und für die retrospektive UGT1A1-Genotypisierungs-Resultate vorlagen, betrug die Inzidenz von Neutropenie Grad 4 27% (19/70) bei für das UGT1A1*28-Allel homozygoten Patienten, 15% (37/246) bei für das UGT1A1*28-Allel heterozygoten Patienten und 13% (33/261) bei für das Wildtyp-Allel homozygoten Patienten.
Diarrhoe
Diarrhoe trat bei 63,5% (419/660) der Patienten auf. Diarrhoe-Ereignisse Grad 3 traten bei 10,3% (68/660) der Patienten auf. Diarrhoe-Ereignisse Grad 4 wurden keine berichtet. Fünf der 660 Patienten (< 1%) setzten die Behandlung aufgrund von Diarrhoe ab. Neutropenische Kolitis wurde bei < 1% (3/660) der Patienten beobachtet.
Die mediane Zeitdauer bis zum Auftreten von Diarrhoe nach Beginn des ersten Behandlungszyklus betrug 13 Tage. Die mediane Dauer der Diarrhoe betrug 8 Tage.
Überempfindlichkeit
Überempfindlichkeitsreaktionen innerhalb von 24 Stunden nach der Verabreichung traten bei 36,8% (243/660) der mit TRODELVY behandelten Patienten auf. Überempfindlichkeit Grad 3-4 trat bei 1,5% (10/660) der mit TRODELVY behandelten Patienten auf. Die Inzidenz von Überempfindlichkeitsreaktionen, die zum dauerhaften Absetzen von TRODELVY führten, betrug 0,3% (2/660).
Übelkeit und Erbrechen
Übelkeit trat bei 66,7% (440/660) der Patienten auf. Übelkeit Grad 3 und Grad 4 trat bei 4,4% (29/660) der Patienten auf.
Erbrechen trat bei 39,8% (263/660) der Patienten auf. Erbrechen Grad 3 und Grad 4 trat bei 2,9% (19/660) dieser Patienten auf.
Immunogenität
Die Immunogenität von TRODELVY wurde bisher nicht vollständig charakterisiert. Die Inzidenz von Anti-Drug-Antikörpern (ADAs) hängt in hohem Mass von der Empfindlichkeit und Spezifität des Tests ab. Darüber hinaus kann die beobachtete Inzidenz der Antikörperpositivität (einschliesslich neutralisierender Antikörper) in einem Test von mehreren Faktoren beeinflusst werden, beispielsweise von der Testmethodik, der Probenhandhabung, dem Zeitpunkt der Probengewinnung, den Begleitmedikamenten und der Grundkrankheit. Aus diesem Grund kann der Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen TRODELVY mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Arzneimittel irreführend sein.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
Überdosierung
Es liegen keine Daten zu Überdosierungen von TRODELVY vor. In einer klinischen Prüfung wurden vorgesehene Dosen von bis zu 18 mg/kg (etwa das 1,8-Fache der empfohlenen Höchstdosis von 10 mg/kg) TRODELVY verabreicht. Bei diesen Patienten wurde eine höhere Inzidenz schwerer Neutropenien beobachtet.
Bei einer Überdosierung sollen die Patienten engmaschig auf Anzeichen und Symptome unerwünschter Wirkungen überwacht werden, insbesondere auf schwere Neutropenie, und es soll eine angemessene Behandlung eingeleitet werden.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code
L01FX17
Wirkungsmechanismus
Bei Sacituzumab Govitecan handelt es sich um ein Konjugat aus einem Antikörper gegen Trop-2 und dem zytotoxischen Wirkstoff SN-38. Sacituzumab ist ein humanisierter Antikörper, der Trop-2 erkennt. Bei dem kleinmolekularen Wirkstoff SN‑38 handelt es sich um einen Topoisomerase I-Inhibitor, welcher über einen Linker kovalent an den Antikörper gebunden ist. Pharmakologische Daten lassen darauf schliessen, dass Sacituzumab Govitecan an Trop-2-exprimierende Krebszellen andockt und in diese eingeschleust wird. Anschliessend wird SN-38 in den Krebszellen durch Hydrolyse des Linkers freigesetzt. SN-38 interagiert mit Topoisomerase I und verhindert die Religation von Topoisomerase I-induzierten Einzelstrangbrüchen. Die daraus resultierenden DNA-Schäden führen zu Apoptose und Zelltod. Sacituzumab Govitecan verminderte in Xenograft-Mausmodellen des triple-negativen Mammakarzinoms das Tumorwachstum.
Pharmakodynamik
Herzelektrophysiologie
Der Einfluss von TRODELVY auf das QTc Intervall wurde in einer dedizierten Pharmakokinetik-QTc-Substudie (n=17, beurteilbare Patienten) der Phase III-Studie ASCENT untersucht. Dabei fand sich ein positiver Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber SN-38 und der Verlängerung des QTc-Intervalls. Bei der empfohlenen Dosis lag die maximale mittlere Veränderung zur Baseline bei 9.7 msec (die obere Grenze des 2-seitigen 90% Konfidenzintervalls lag bei 16.8 msec).
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von TRODELVY in der Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem triple-negativem Mammakarzinom (mTNBC), die mindestens zwei Vortherapien erhalten haben, wurde in zwei Studien untersucht: ASCENT (IMMU-132-05) und IMMU-132-01.
ASCENT (IMMU-132-05)
Bei ASCENT handelte es sich um eine internationale, multizentrische, unverblindete, randomisierte Phase III-Studie an 529 Patienten mit nicht resezierbarem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem triple-negativem Mammakarzinom (mTNBC), welche nach mindestens zwei vorherigen Chemotherapien (keine Obergrenze bezüglich der Zahl der erhaltenen Therapielinien) ihrer Brustkrebserkrankung ein Rezidiv erlitten hatten. Sämtliche Patienten hatten in der adjuvanten bzw. neoadjuvanten Situation oder im fortgeschrittenen Stadium zuvor eine Taxan-Therapie erhalten, ausser sie wiesen eine Taxan-Kontraindikation oder eine Taxan-Unverträglichkeit während oder am Ende des ersten Taxanzyklus auf. Bei Patienten mit dokumentierter BRCA1-/BRCA2-Keimbahnmutation waren Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP)-Inhibitoren als eine der zwei vorherigen Chemotherapien zulässig.
Die Patienten wurden 1:1 randomisiert und erhielten entweder TRODELVY (n=267) oder eine Mono-Chemotherapie nach Wahl des Arztes (Treatment of Physician's Choice, TPC; n=262). Als TPC wurde vom jeweiligen Prüfarzt vor der Randomisierung eine der folgenden Monotherapien festgelegt: Eribulin (n=139), Capecitabin (n=33), Gemcitabin (n=38) oder Vinorelbin (ausser bei bestehender Neuropathie ≥ Grad 2, n=52). Patienten mit stabilen Hirnmetastasen konnten in die Studie eingeschlossen werden. Eine Magnetresonanztomographie (MRT) zur Abklärung von Hirnmetastasen war nur bei Patienten mit bekannten oder vermuteten Hirnmetastasen erforderlich. Vorab war festgelegt worden, dass Patienten mit Hirnmetastasen maximal 15% des Studienkollektivs stellen konnten; 468 eingeschlossene Patienten hatten keine Hirnmetastasen, während bei 61 Studienteilnehmenden Hirnmetastasen vorlagen. Patienten mit bekanntem Gilbert-(Meulengracht)-Syndrom oder Patienten, die ausschliesslich Knochenmetastasen aufwiesen, waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen.
Die Patienten erhielten entweder TRODELVY 10 mg/kg als intravenöse Infusion an den Tagen 1 und 8 eines 21-tägigen Behandlungszyklus oder die nach Körperoberfläche dosierte und entsprechend der genehmigten Fachinformation verabreichte Mono-Chemotherapie. Vor der Verabreichung von TRODELVY erhielten alle Patienten zur Vorbeugung und Behandlung von Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen ein aus zwei oder drei Wirkstoffen bestehendes Kombinationsschema (z.B. Dexamethason plus entweder ein 5-HT3-Rezeptorantagonist oder ein NK1-Rezeptorantagonist sowie je nach Indikation weitere Wirkstoffe). Allen Patienten wurden zur häuslichen Vorbeugung und Behandlung von Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe weitere Medikamente ausgehändigt. Zur Vorbeugung von TRODELVY-Infusionsreaktionen wurde eine Prämedikation, einschliesslich Antipyretika, H1- und H2-Blocker oder Kortikosteroide (50 mg Hydrocortison oder ein Äquivalent p.o. oder i.v.) dringend empfohlen.
Die Behandlung der Patienten erfolgte bis zum Progress oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) bei den Patienten ohne Hirnmetastasen bei Baseline (d.h. „Brain Metastasis Negative“, BMNeg). Erhoben wurde das PFS von einer verblindeten, unabhängigen zentralen Gruppe von Fachärzten für Radiologie anhand der RECIST-Kriterien (Response eva luation Criteria in Solid Tumors) v1.1. Zu den sekundären Wirksamkeitsendpunkten gehörten PFS im Gesamtkollektiv, inklusive aller Patienten mit und ohne Hirnmetastasen, sowie Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) in der BMneg- und der Gesamtpopulation, objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR), Ansprechdauer (Duration of Response, DOR) und Zeit bis zum Ansprechen (Time to Response, TTR).
In die primäre Auswertung wurden 235 BMNeg-Patienten in der TRODELVY-Gruppe und 233 BMNeg-Patienten in der Kontroll-Gruppe einbezogen. Die demographischen und Baseline-Charakteristika der BMNeg-Patienten waren wie folgt: medianes Alter 54 Jahre (Spanne: 27–82 Jahre); 99,6% Frauen; 78,8% hellhäutig; 12% schwarze Hautfarbe/Afroamerikaner; 81% < 65 Jahre; die mediane Anzahl vorheriger systemischer Therapien betrug 4,0; 70,5% hatten zuvor 2 bis 3 systemische Therapien erhalten; 29,5% hatten zuvor > 3 Chemotherapien erhalten; 42,5% hatten Lebermetastasen; 7,3% wiesen einen positiven BRCA1-/BRCA2-Mutationsstatus auf. Bei Studieneintritt hatten alle Patienten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 (44%) oder 1 (56%).
Insgesamt hatten 27,1% der Patienten zuvor eine Therapie mit PD-1/PD-L1-Inhibitoren. Dreizehn Prozent der Patienten in der TRODELVY-Gruppe in der Gesamtpopulation erhielten zuvor nur eine systemische Therapie im metastasierten Stadium.
Die Wirksamkeitsresultate im Hirnmetastasen-negativen Kollektiv sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
* PFS ist definiert als die Zeitspanne vom Datum der Randomisierung bis zum Datum des ersten radiologisch gesicherten Progresses oder Todesdatum unabhängig vor der Ursache, wobei das jeweils zuerst eingetretene Ereignis massgeblich ist.** Kontrolliert für Multiplizität (statistische Tests).
* Für PFS und OS basieren die p-Werte auf dem stratifizierten Log-Rank-Test; und die HR stammen aus der stratifizierten Cox-Regression, die mit Stratifizierungsfaktoren angepasst wurde: Anzahl vorheriger Chemotherapien (2-3 vs. > 3), Vorhandensein bekannter Hirnmetastasen beim Studieneintritt (ja vs. nein), und Region (Nordamerika vs. Restliche Welt). Für ORR basieren die p-Werte auf dem Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)-Test für die allgemeine Odds Ratio; zudem wird die stratifizierte Odds Ratio berichtet.
n.a. = nicht abschätzbar
Die Analyse der Gesamtpopulation umfasste 267 Patienten in der TRODELVY-Gruppe (235 BMNeg-Patienten und 32 Patienten mit Hirnmetastasen) und 262 Patienten in der Mono-Chemotherapie-Gruppe (233 BMNeg-Patienten und 29 Patienten mit Hirnmetastasen). Die demografischen und Baseline-Charakteristiken der BMNeg-Patienten und der Gesamtpopulation sind vergleichbar.
Die Wirksamkeitsergebnisse in der Gesamtpopulation waren konsistent mit der BMNeg-Population und sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
 PFS ist definiert als die Zeitspanne vom Datum der Randomisierung bis zum Datum des ersten radiologisch gesicherten Progresses oder Todesdatum unabhängig vor der Ursache, wobei das jeweils zuerst eingetretene Ereignis massgeblich ist.** Kontrolliert für Multiplizität (statistische Tests).
* Für PFS und OS basieren die p-Werte auf dem stratifizierten Log-Rank-Test; und die HR stammen aus der stratifizierten Cox-Regression, die mit Stratifizierungsfaktoren angepasst wurde: Anzahl vorheriger Chemotherapien (2-3 vs. > 3), Vorhandensein bekannter Hirnmetastasen beim Studieneintritt (ja vs. nein), und Region (Nordamerika vs. Restliche Welt). Für ORR basieren die p-Werte auf dem Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)-Test für die allgemeine Odds Ratio; zudem wird die stratifizierte Odds Ratio berichtet.
n.a. = nicht abschätzbar
Eine explorative Analyse des PFS von Patienten mit vorher behandelten, stabilen Hirnmetastasen zeigte eine stratifizierte HR von 0,65 (95% KI: 0,35; 1,22). Das mediane PFS im TRODELVY-Arm betrug 2,8 Monate (95% KI: 1,5; 3,9) und das mediane PFS unter Mono-Chemotherapie betrug 1,6 Monate (95% KI: 1,3; 2,9). Eine explorative OS-Analyse in derselben Population zeigte eine stratifizierte HR von 0,87 (95% KI: 0,47; 1,63). Das mediane OS im TRODELVY-Arm betrug 6,8 Monate (95% KI: 4,7; 14,1) und das mediane OS unter Mono-Chemotherapie betrug 7,5 Monate (95% KI: 4,7; 11,1).
IMMU-132-01
Die Wirksamkeit von TRODELVY wurde in einer multizentrischen, einarmigen Studie an 108 Patienten mit metastasiertem triple-negativem Mammakarzinom (mTNBC) bewertet, die zuvor mindestens zwei Therapien zur Brustkrebsbehandlung im metastasierten Stadium erhalten hatten. Patienten mit „Bulky Disease“, definiert als Tumormasse > 7 cm, waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen, welche seit mindestens vier Wochen keine hochdosierten Steroide (> 20 mg Prednison oder Äquivalent) erhalten hatten, kamen für die Teilnahme infrage. Patienten mit bekanntem Gilbert- (Meulengracht)-Syndrom waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen.
Die Patienten erhielten TRODELVY 10 mg/kg intravenös an den Tagen 1 und 8 eines 21-tägigen Behandlungszyklus. Die Behandlung mit TRODELVY wurde bis zum Progress oder bis zur Unverträglichkeit der Therapie fortgesetzt. Bis zum Progress, welcher ein Absetzen der Behandlung erforderlich machte, erfolgte alle 8 Wochen eine bildgebende Tumorverlaufskontrolle, wobei 4-6 Wochen nach einer initialen Teil- oder Vollremission bestätigende CT-/MRT-Untersuchungen durchgeführt wurden. Die wichtigsten Wirksamkeitszielkriterien waren die vom Prüfarzt gemäss RECIST 1.1 beurteilte Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR) und die Ansprechdauer.
Das mediane Alter lag bei 55 Jahren (Spanne: 31 – 80 Jahre); 82% der Patienten waren jünger als 65 Jahre. Die Mehrzahl der Patienten waren weiblich (99%) und hellhäutig (76%). Bei Studieneintritt wiesen alle Patienten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 (29%) oder 1 (71%) auf.
Die Anzahl der zuvor im metastasierten Stadium erhaltenen systemischen Therapien lag im Median bei 3 (Spanne: 2 – 10).
Insgesamt hatten 98% der Patienten zuvor Taxane und 86% zuvor Anthracycline entweder in der (neo)adjuvanten oder im metastasierten Stadium erhalten.
Die Wirksamkeitsresultate sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
Tabelle 4: Wirksamkeitsresultate für mTNBC-Patienten in der Studie IMMU-132-01
Von den Patienten, die TRODELVY erhielten, waren 68/366 (18,6%) der Patienten mit mTNBC und 185/660 (28%) aller Patienten 65 Jahre oder älter. Sicherheit und Wirksamkeit waren bei diesen Patienten ähnlich wie bei jüngeren Patienten, mit der Ausnahme von schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen, die bei 41% der Patienten ≥65 Jahren auftraten gegenüber 33% bei Patienten zwischen 50 und 64 Jahren und 30% bei Patienten < 50 Jahren.
Pharmakokinetik
Absorption
Die Serum-Pharmakokinetik von Sacituzumab Govitecan und SN-38 wurde in der Studie IMMU-132-05 in mTNBC-Patienten untersucht, die Sacituzumab Govitecan als Monotherapie in einer Dosierung von 10 mg/kg erhielten. Die pharmakokinetischen Parameter von Sacituzumab Govitecan und freiem SN-38 sind in Tabelle 5 dargestellt.
Tabelle 5: Zusammenfassung der Mittelwerte der PK Parameter (% VK) von Sacituzumab Govitecan und freiem SN-38
Cmax: maximale Plasmakonzentration
AUC0-168: Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve bis 168 Stunden
Distribution
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Auswertung betrug das mittlere zentrale Verteilungsvolumen von Sacituzumab Govitecan 2.96 L.
Metabolismus
Mit Sacituzumab Govitecan wurden keine Untersuchungen zur Metabolisierung durchgeführt. SN-38 (die kleinmolekulare Komponente von Sacituzumab Govitecan) wird über UGT1A1 metabolisiert. Der Glucuronidmetabolit von SN-38 (SN-38G) war im Serum von Patienten nachweisbar.
Elimination
Die mittlere Halbwertszeit von Sacituzumab Govitecan und freiem SN-38 betrug 15,3 resp. 19,7 Stunden. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Auswertung betrug die Clearance von Sacituzumab Govitecan 0,14 L/h.
Linearität/Nicht Linearität
Nicht zutreffend.
Kinetik spezieller Patientengruppen
In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei mit TRODELVY behandelten Patienten (n=527) wurde kein Einfluss von Alter oder Ethnie auf die Pharmakokinetik von Sacituzumab Govitecan gefunden.
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Bilirubin ≤ ULN und AST > ULN, oder Bilirubin > 1,0 bis < 1,5 x ULN und jeglicher AST-Wert; n=59) ist die Exposition gegenüber Sacituzumab Govitecan ähnlich der bei Patienten mit normaler Leberfunktion (Bilirubin oder AST < ULN; n=191).
Über die Sacituzumab Govitecan-Exposition bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung ist nichts bekannt. Aufgrund der verminderten hepatischen UGT1A1-Aktivität ist die SN-38-Exposition bei diesen Patienten möglicherweise erhöht.
Nierenfunktionsstörungen
In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei mit TRODELVY behandelten Patienten (n = 527) wurde kein Einfluss einer leichten Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Sacituzumab Govitecan gefunden.
Es ist bekannt, dass die renale Elimination nur minimal zur Ausscheidung von SN-38, der kleinmolekularen Komponente von Sacituzumab Govitecan, beiträgt. Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik von Sacituzumab Govitecan bei Patienten mit mässiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz (CrCl ≤15 mL/min) vor.
Genetische Polymorphismen
SN-38 wird über UGT1A1 metabolisiert (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Genetische Varianten des UGT1A1-Gens wie das UGT1A1*28-Allel führen zu einer verminderten UGT1A1-Enzymaktivität. Bei Personen, welche homozygot für das UGT1A1*28-Allel sind, besteht bei Behandlung mit TRODELVY ein erhöhtes Risiko für Neutropenie, febrile Neutropenie und Anämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Etwa 20% der Population mit schwarzer Hautfarbe/Afroamerikaner, 10% der hellhäutigen Population und 2% der ostasiatischen Population sind homozygot für das UGT1A1*28-Allel. In bestimmten Populationen können neben UGT1A1*28 auch noch andere Allele mit verminderter Funktion vorkommen.
Präklinische Daten
Genotoxizität
SN-38 war in einem In vitro-Säugerzell-Mikrokerntest an Ovarialzellen des chinesischen Hamsters klastogen, in einem bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) in vitro jedoch nicht mutagen.
Kanzerogenität
Kanzerogenitätsstudien wurden mit Sacituzumab Govitecan nicht durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Mit Sacituzumab Govitecan wurden keine reproduktions- und entwicklungstoxikologischen Studien durchgeführt. In Toxizitätsstudien zu Irinotecan wurde bei Ratten und Kaninchen Embryotoxizität, Fetotoxizität und Teratogenität beobachtet. Fertilitätsstudien wurden mit Sacituzumab Govitecan ebenfalls nicht durchgeführt. In einer Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Javaneraffen führte die intravenöse Verabreichung von Sacituzumab Govitecan an Tag 1 und Tag 4 bei Dosierungen ≥60 mg/kg (≥6-mal höher als die beim Menschen empfohlene Dosierung von 10 mg/kg Körpergewicht) zu Endometriumatrophie, Gebärmutterblutungen, vermehrter Follikelatresie der Ovarien und Atrophie der Scheidenepithelzellen.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Die rekonstituierte und verdünnte Infusionszubereitung ist nicht konserviert. Chemische und physikalische In-use-Stabilität nach Rekonstitution und Verdünnung wurde für 4 Stunden bei 2-8°C unter Lichtschutz gezeigt (siehe «Hinweise für die Handhabung»). Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Rekonstitution und Verdünnung verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2-8°C) lagern. Nicht einfrieren.
Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Zubereitung für die Verabreichung
Rekonstitution
TRODELVY ist ein zytotoxisches Arzneimittel (Zytostatikum).
Beachten Sie die einschlägigen speziellen Vorgaben für Handhabung und Entsorgung.
Berechnen Sie die benötigte Dosis (mg) von TRODELVY basierend auf dem Körpergewicht des Patienten zu Beginn des jeweiligen Behandlungszyklus (oder häufiger wenn sich das Körpergewicht des Patienten seit der vorangegangenen Verabreichung um mehr als 10% verändert hat) (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Lassen Sie die benötigte Anzahl Durchstechflaschen Raumtemperatur erreichen.
Injizieren Sie 20 mL einer sterilen 0,9-%igen Natriumchloridlösung mithilfe einer sterilen Spritze langsam in jede 180 mg-TRODELVY-Durchstechflasche. Dies ergibt eine Konzentration von 10 mg/mL.
Schwenken Sie die Durchstechflaschen vorsichtig, damit sich das Pulver auflöst. Dies kann bis zu 15 Minuten dauern. Nicht schütteln. Die Lösung muss frei von sichtbaren Schwebeteilchen und klar und gelb sein. Die rekonstituierte Lösung darf nicht verwendet werden, wenn sie trüb oder verfärbt ist.
Verwenden Sie die rekonstituierte Lösung unmittelbar, um eine verdünnte TRODELVY-Infusionslösung herzustellen.
Verdünnung
Für die Infusion am Patient muss die rekonstituierte TRODELVY-Lösung in einer 0.9% Natriumchlorid-Infusionslösung verdünnt werden. Kompatible Infusionsbeutel müssen aus Polyvinylchlorid, Polypropylen oder aus Ethylen/Propylen-Copolymer bestehen.
Berechnen Sie das benötigte Volumen an rekonstituierter TRODELVY-Lösung, um die auf Basis des Körpergewichts des Patienten erforderliche Dosis zu erhalten.
Bestimmen Sie das Endvolumen der Infusionslösung, das für die Gabe der angemessenen Dosis mit einer TRODELVY-Konzentration im Bereich von 1,1 mg/mL bis 3,4 mg/mL erforderlich ist.
Entnehmen und verwerfen Sie das Volumen 0,9%-iger Natriumchloridlösung aus dem Infusionsbeutel (Polyvinylchlorid, Polypropylen oder Ethylen/Propylen-Copolymer Infusionsbeutel), das erforderlich ist, um nach der Zugabe des vorher bestimmten Volumens der rekonstituierten TRODELVY-Lösung die angegebene TRODELVY-Konzentration zu erhalten.
Entnehmen Sie die berechnete Menge der rekonstituierten TRODELVY-Lösung mit einer Spritze aus der/den Durchstechflasche/n. Verwerfen Sie die ungebrauchte, verbleibende Restmenge in der/den Durchstechflasche/n.
Um Schaumbildung zu vermeiden, injizieren Sie das erforderliche Volumen der rekonstituierten TRODELVY-Lösung langsam in einen Infusionsbeutel aus Polyvinylchlorid, Polypropylen oder Ethylen/Propylen-Copolymer. Den Inhalt nicht schütteln.
Falls erforderlich, ergänzen Sie das Volumen des Infusionsbeutels mit steriler 0,9%-iger Natriumchloridlösung nach Bedarf, um eine Konzentration von 1,1 mg/mL bis 3,4 mg/mL zu erhalten (das Gesamtvolumen soll 500 mL nicht übersteigen). Es darf nur 0,9%-ige Natriumchloridlösung verwendet werden, da die Stabilität des rekonstituierten Produkts mit anderen Infusionslösungen nicht belegt ist.
Für Patienten mit einem Körpergewicht von mehr als 170 kg verteilen Sie die totale TRODELVY-Dosis und die berechnete Gesamtinfusionszeit auf zwei 500 mL Infusionsbeutel und infundieren Sie diese nacheinander.
Wird der Infusionsbeutel mit der TRODELVY-Lösung nicht sofort verwendet, kann er im Kühlschrank bei 2°C bis 8°C bis zu 4 Stunden vor Licht geschützt aufbewahrt werden. Nach Herausnahme aus dem Kühlschrank ist die verdünnte Lösung innert 4 Stunden (die Infusionsdauer mitgerechnet) zu verabreichen. Der Infusionsbeutel ist vor Licht zu schützen.
Nicht einfrieren oder schütteln.
Zulassungsnummer
68179 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug.