部份中文米伐木肽处方资料（仅供参考）
英文名：mifamurtide
商品名：Mepact infusion
中文名：米伐木肽冻干粉注射剂
生产商：武田制药
药品简介
欧洲批准IDM Pharma公司的米伐木肽注射剂（mifamurtide，L-MTP-PE，:Mepact）上市，用于治疗非转移性可切除的骨肉瘤（少见但主要造成儿童和青年死亡的骨瘤）。本品是20余年来首个获准上市治疗骨肉瘤的新药。本品可在欧盟27个成员国以及冰岛、列支敦士登和挪威销售。
米伐木肽是20余年来首个改善骨肉瘤患者长期存活的药品。患者术前化疗，随后手术切除骨瘤，而后再化疗。当患者接受术后化疗的同时也静脉注射注射本品免疫治疗（一周2次，3个月，随后一周1次，6个月）。化疗如同炸弹摧毁肿瘤，而米伐木肽如同魔铲可彻底清除疾病显微战壕内的残留物。
作用机理
Mifamurtide（muramyl trieptide磷脂酰乙醇胺，MTP-PE）是muramyl二肽（MDP）的完全合成衍生物，MDP是来自分枝杆菌sp。的细胞壁中最小的天然存在的免疫刺激成分。它具有与天然MDP类似的免疫刺激作用。MEPACT是一种脂质体制剂，专门设计用于通过静脉内输注体内靶向巨噬细胞。
MTP-PE是NOD2的特异性配体，NOD2是主要存在于单核细胞，树突状细胞和巨噬细胞上的受体。MTP-PE是单核细胞和巨噬细胞的有效激活剂。mifamurtide对人巨噬细胞的激活与细胞因子的产生有关，包括肿瘤坏死因子（TNF-α），白介素-1（IL-1β），IL-6，IL-8和IL-12以及粘附分子，包括淋巴细胞功能相关抗原1（LFA-1）和细胞间粘附分子1（ICAM-1）。
体外处理的人类单核细胞杀死了同种异体和自体肿瘤细胞（包括黑素瘤，卵巢癌，结肠癌和肾癌），但对正常细胞没有毒性。
在小鼠和大鼠的肺转移，皮肤和肝癌以及纤维肉瘤模型中，米法莫肽的体内给药导致肿瘤生长受到抑制。在用米法莫肽作为辅助治疗狗骨肉瘤和血管肉瘤中也证明了无病生存的显着提高。 mifamurtide激活单核细胞和巨噬细胞导致动物和人类抗肿瘤活性的确切机制尚不清楚。
适应症
MEPACT适用于儿童，青少年和青壮年，用于宏观上完整的手术切除后可切除的高度可​​切除的非转移性骨肉瘤。它与术后多药化疗联合使用。在初诊时对2至30岁患者的研究中评估了安全性和有效性。
用法与用量
对于所有患者，米法莫肽的推荐剂量为2 mg/m2体表面积。切除后应作为辅助治疗：每周两次，间隔至少3天，共12周，然后每周一次，治疗24周，共36周，共48次。
特殊人群
成人> 30岁
骨肉瘤研究中接受治疗的患者均未超过65岁，并且在III期随机研究中，仅纳入了30岁以下的患者。因此，没有足够的数据推荐在30岁以上的患者中使用MEPACT。
肾或肝功能不全
轻度至中度肾脏（肌酐清除率（CrCL）≥30mL/min）或肝功能不全（Child-Pugh A级或B级）对米法莫肽的药代动力学没有临床意义的影响；因此，这些患者无需调整剂量。但是，由于中度肝功能不全患者中米法莫肽的药代动力学差异较大，并且中度肝功能不全患者的安全性数据有限，因此建议对中度肝功能不全患者使用米法莫肽时要特别小心。
由于严重肾或肝功能不全的患者尚无米法莫肽的药代动力学数据，因此建议对这些患者使用米法莫肽时要谨慎。如果在化疗结束后使用米法莫肽直至所有治疗完成，建议继续监测肾脏和肝功能。
儿童人口<2岁
尚不确定米法莫肽在0至2岁儿童中的安全性和有效性。无可用数据。
给药方法
MEPACT在1小时内通过静脉输注给药。
MEPACT不得以推注方式给药。
有关重新配制，使用提供的过滤器进行过滤以及在给药前对药用产品进行稀释的更多说明。
禁忌症
与环孢菌素或其他钙调神经磷酸酶抑制剂同时使用。
与大剂量非甾体类抗炎药（NSAID，环加氧酶抑制剂）同时使用。
保质期
未开瓶的粉末
30个月
重构悬架
在高达25°C的温度下已证明6个小时的化学和物理稳定性。
从微生物学的角度来看，建议立即使用。
如果不立即使用，则在使用重组产品之前，经过重组，过滤和稀释的溶液的使用时间和使用条件在25°C下不得超过6小时。
不要冷藏或冷冻溶液。
特殊的储存注意事项
存放在冰箱（2°C-8°C）中。不要冻结。
将小瓶放在外部纸箱中，以避光。
容器的性质和内容
50mL I型玻璃小瓶，带有灰色丁基橡胶塞，铝密封件和可翻转塑料盖，其中含有4mg的mifamurtide。
每个纸箱包含1个小瓶和1个一次性使用的非热原无菌过滤器，用于PVC级泡罩中的MEPACT。
处置和其他处置的特殊预防措施
在给药前，必须重新配制MEPACT，使用提供的过滤器过滤，并使用无菌技术进一步稀释。
每个小瓶应用50mL氯化钠9mg/mL（0.9％）溶液复溶以进行注射。复溶后，小瓶中的每个mL悬浮液均含有0.08mg米法莫肽。通过提供的过滤器提取与计算出的剂量相对应的重构悬浮液体积，并根据下面显示的详细说明，用另外的50mL氯化钠9mg/mL（0.9％）溶液进一步稀释以进行注射。
详细资料附件：
https://www.medicines.org.uk/emc/product/470/smpc
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MEPACT®
Takeda Pharma AG
Zusammensetzung
Wirkstoff: Mifamurtid (vollsynthetisches Analogon eines Zellwandbestandteils von Mycobacterium sp.).
Hilfsstoffe: 1-Palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholin (POPC); 1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-L-serin, Mononatriumsalz (OOPS).
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionsdispersion.
Eine Durchstechflasche enthält 4 mg Mifamurtid.
Nach Rekonstitution enthält jeder ml der Dispersion in der Durchstechflasche 0,08 mg Mifamurtid.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
MEPACT wird zusammen mit einer postoperativen Kombinations-Chemotherapie zur Behandlung nicht metastasierter, resezierbarer hochmaligner Osteosarkome im Anschluss an eine makroskopisch vollständige Tumorresektion eingesetzt. Unbedenklichkeit und Wirksamkeit wurden in Studien an Patienten im Alter von 2 bis 30 Jahren bei Diagnosestellung geprüft (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Dosierung/Anwendung
Die Behandlung mit MEPACT sollte von spezialisierten Ärzten eingeleitet und überwacht werden, die über Erfahrung in der Diagnose und Therapie des Osteosarkoms verfügen.
Die empfohlene Mifamurtid-Dosis beträgt für Kinder ab 2 Jahren, Jugendliche und junge Erwachsene 2 mg/m2 Körperoberfläche. Es wird als i.v. Infusion über 1 Stunde 12 Wochen lang zweimal wöchentlich im Abstand von jeweils mindestens 3 Tagen sowie weitere 24 Wochen lang einmal wöchentlich verabreicht (insgesamt 48 Infusionen innerhalb eines Zeitraums von 36 Wochen).
MEPACT darf nicht als Bolusinjektion verabreicht werden.
Hinweise zur Rekonstitution, Filtration über den beiliegenden Filter und Verdünnung vor der Anwendung siehe «Hinweise für die Handhabung».
Da an der randomisierten Phase-III-Studie nur Patienten im Alter von bis zu 30 Jahren teilnahmen, liegen keine ausreichenden Daten vor, um die Anwendung von MEPACT bei Patienten >30 Jahren empfehlen zu können.
Wenn MEPACT über die Dauer der Chemotherapie hinaus angewendet wird, empfiehlt sich die kontinuierliche Kontrolle der Leber- und Nierenfunktion bis zum Abschluss aller Therapiemassnahmen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Pädiatrische Patienten
Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von MEPACT wurden für Kinder ab einem Alter von 2 Jahren nachgewiesen. Bei Kindern unter zwei Jahren wird die Anwendung aufgrund des Fehlens von Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht empfohlen.
Ältere Patienten
Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Mifamurtid bei Patienten ≥65 Jahre mit Osteosarkom liegen keine Daten vor.
Eingeschränkte Leberfunktion
Leichte bis mittelschwere Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh Klasse A oder B) hatten keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Mifamurtid. Eine Dosisanpassung ist daher nicht erforderlich. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung wird aber aufgrund der dort höheren Variabilität der pharmakokinetischen Parameter zur Vorsicht geraten.
Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh Klasse C) wurde Mifamurtid nicht untersucht. Eine Anwendung von MEPACT sollte daher bei solchen Patienten nur unter besonderer Vorsicht erfolgen.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Leichte bis mittelschwere Nierenfunktionsstörungen [Kreatinin-Clearance (ClKr) ≥30 ml/min] hatten keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Mifamurtid. Eine Dosisanpassung ist daher nicht erforderlich.
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz wurde Mifamurtid nicht untersucht. Eine Anwendung von MEPACT sollte daher bei solchen Patienten nur unter besonderer Vorsicht erfolgen.
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
Gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin oder anderen Calcineurin-Inhibitoren (siehe «Interaktionen»).
Gleichzeitige Anwendung von hoch dosierten, nicht-steroidalen Antiphlogistika (NSAID, Cyclooxygenase-Inhibitoren) (siehe «Interaktionen»).
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf, ausser mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Pulver in der ungeöffneten Durchstechflasche:
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Rekonstituierte Dispersion:
Die chemische und physikalische Stabilität wurde bei bis zu 25 °C für 6 Stunden nachgewiesen.
Aus mikrobiologischer Sicht wird eine sofortige Verwendung empfohlen. Falls die Dispersion nach Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung der rekonstituierten, gefilterten und verdünnten Dispersion verantwortlich. Diese darf 6 h bei max. 25 °C nicht überschreiten. Die Dispersion nicht im Kühlschrank lagern und nicht einfrieren.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf, ausser mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Pulver in der ungeöffneten Durchstechflasche:
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Rekonstituierte Dispersion:
Die chemische und physikalische Stabilität wurde bei bis zu 25 °C für 6 Stunden nachgewiesen.
Aus mikrobiologischer Sicht wird eine sofortige Verwendung empfohlen. Falls die Dispersion nach Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung der rekonstituierten, gefilterten und verdünnten Dispersion verantwortlich. Diese darf 6 h bei max. 25 °C nicht überschreiten. Die Dispersion nicht im Kühlschrank lagern und nicht einfrieren.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank lagern (2–8 °C). Nicht einfrieren.
Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Lagerungsbedingungen des rekonstituierten Arzneimittels siehe «Haltbarkeit».
Hinweise für die Handhabung
Die Zubereitung der infusionsfertigen Dispersion muss unter aseptischen Bedingungen vorgenommen werden.
Vor der Anwendung muss MEPACT rekonstituiert, über den beigefügten Filter filtriert und anschliessend weiterverdünnt werden. Die rekonstituierte, filtrierte und verdünnte Infusionsdispersion ist eine homogene, weisse bis rohweisse, undurchsichtige liposomale Dispersion, die frei von sichtbaren Partikeln, Schaum oder Fettklümpchen sein muss.
Nach Rekonstitution, Filtration über den beiliegenden Filter und Verdünnung wird MEPACT als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 1 Stunde verabreicht.
Der Inhalt einer Durchstechflasche wird mit 50 ml isotonische Natriumchloridlösung 0,9% (9 mg/ml) zur Injektion rekonstituiert. Nach Rekonstitution enthält jeder ml der Dispersion in der Durchstechflasche 0,08 mg Mifamurtid. Die der berechneten Dosis entsprechende Menge der rekonstituierten Dispersion wird entsprechend den nachfolgend beschriebenen Einzelschritten über den beigefügten Filter aufgezogen und mit weiteren 50 ml isotonischer Natriumchloridlösung 0,9% (9 mg/ml) zur Injektion verdünnt.
Hinweise zur Zubereitung von MEPACT zur intravenösen Infusion
Beiliegende Materialien je Packung
MEPACT Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionsdispersion (Durchstechflasche)
Filter für MEPACT
Weitere erforderliche Materialien, die nicht beiliegen
Isotonische Natriumchloridlösung 0,9% (9 mg/ml) zur Injektion, 100 ml Beutel
Sterile Einmalspritze 60 ml oder 100 ml mit Luer-Anschluss
Zwei mittelstarke (18G) sterile Injektionsnadeln
Es wird empfohlen, die Rekonstitution der liposomalen Dispersion in einer Laminar-Flow-Kabine mit sterilen Handschuhen und unter aseptischen Kautelen vorzunehmen.
Das gefriergetrocknete Pulver sollte vor der Rekonstitution, Filtration mit dem beigefügten Filter und Verdünnung eine Temperatur von etwa 20-25 °C annehmen. Dies ist nach etwa 30 Minuten der Fall.
1. Den Schnappdeckel der Durchstechflasche entfernen und Stopfen mit Alkoholtupfer reinigen.
2. Den Filter aus der Blisterpackung entnehmen, und den Dorn des Filters nach Abziehen der Kappe fest durch das Septum der Durchstechflasche stechen, bis der Filter aufsitzt. Die Kappe auf dem Luer-Anschluss des Filters sollte noch nicht abgezogen werden.
3. Einen Beutel mit 100 ml isotonischer Natriumchloridlösung 0,9% (9 mg/ml) zur Injektion, Nadel und Spritze bereitlegen (nicht in der Packung enthalten).
4. Vorgesehene Einstichstelle des Beutels mit der isotonischen Natriumchloridlösung 0,9% (9 mg/ml) zur Injektion mit einem Alkoholtupfer abwischen.
5. 50 ml isotonischer Natriumchloridlösung 0,9% (9 mg/ml) zur Injektion mit Nadel und Spritze aus dem Beutel aufziehen.
6. Nadel von der Spritze abziehen, Kappe am Luer-Anschluss des Filters öffnen und Spritze auf den Luer-Anschluss des Filters aufsetzen (Abb. 1).
Abbildung 1
7. Isotonische Natriumchloridlösung 0,9% (9 mg/ml) zur Injektion durch festen Druck auf den Spritzenkolben langsam in die Durchstechflasche geben. Filter und Spritze nicht aus der Durchstechflasche ziehen.
8. Durchstechflasche etwa eine Minute lang ruhig stehen lassen, damit die Trockensubstanz vollständig durchfeuchtet wird.
9. Anschliessend Durchstechflasche mit aufgesetztem Filter und Spritze eine Minute lang kräftig schütteln. Dadurch kommt es zur spontanen Ausbildung der Liposomen (Abb. 2).
Abbildung 2
10. Durchstechflasche auf den Kopf stellen und die gewünschte Dosis durch langsames Zurückziehen des Spritzenkolbens aufziehen (Abb. 3). Jeder ml der rekonstituierten Lösung enthält 0,08 mg Mifamurtid. Das aufzuziehende Volumen je Dosis wird folgendermassen berechnet:
Aufzuziehendes Volumen = [12,5 × berechnete Dosis (mg)] ml
Nachfolgend sind für einige häufige Beispiel-Dosierungen die entsprechenden Volumina angegeben:
Dosis Volumen
1,0 mg 12,5 ml
2,0 mg 25 ml
3,0 mg 37,5 ml
4,0 mg 50 ml
Abbildung 3
11. Gefüllte Spritze vom Filter abziehen und eine frische Nadel aufsetzen. Vorgesehene Injektionsstelle am Infusionsbeutel mit einem Alkoholtupfer abwischen und die Dispersion aus der Spritze in den Originalbeutel mit der restlichen isotonischen Natriumchloridlösung 0,9% (9 mg/ml) zur Injektion injizieren (Abb. 4).
Abbildung 4
12. Lösung durch vorsichtiges Schwenken des Beutels durchmischen.
13. Patientenangaben, Datum und Uhrzeit auf dem Etikett des Beutels mit der rekonstituierten, filtrierten und verdünnten liposomalen Dispersion vermerken.
14. Die chemische und physikalische Stabilität wurde bei Raumtemperatur (etwa 20 °C-25 °C) für 6 Stunden nachgewiesen.
15. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Dispersion sofort verwendet werden. Falls diese nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung bis zur Anwendung verantwortlich, die normalerweise 6 Stunden Raumtemperatur nicht überschreiten sollte.
16. Die liposomale Dispersion wird über einen Zeitraum von etwa einer Stunde infundiert.
Entsorgung
Keine besonderen Anforderungen.
Zulassungsnummer
60721 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon.
Stand der Information
August 2016.
Beschreibung
1 Durchstechflasche mit 4 mg Mifamurtid inkl. sterilem Einmalfilter.
23409 / 01.01.2020