en waren und deren Erkrankung unter Crizotinib fortgeschritten war.
Zum Datenstichtag betrug die mediane Dauer der Nachbeobachtung 7.4 Monate (95%-KI: 0.1; 14.0). Die ORR gemäss Einschätzung des Prüfarztes war 37.1% (95%-KI: 29.1; 45.7) und 34.3% (95% CI: 26.5, 42.8) in Urteil eines unabhängigen Komitees festgestellt. Bei den ansprechenden Patienten lag die Dauer des Ansprechens bei 9.2 Monaten (95%-KI: 5.6; NE) und das mediane PFS bei 5.7 Monaten (95%-KI: 5.3; 7.4). Das OS war 14.0 Monate (95%-KI: 10.3; 14.0).
Patienten mit Gehirnmetastasen
In den Studien X2101 und A2201 wurden zu Studienbeginn bei jeweils 60.1% bzw. 71.4% der mit Crizotinib vorbehandelten Patienten Gehirnmetastasen beobachtet. Bei den Patienten mit Gehirnmetastasen waren ORR, DOR und PFS numerisch geringer aber noch vergleichbar mit denjenigen, die für Patienten ohne Gehirnmetastasen in diesen Studien berichtet wurden. In X2101 wurden Ansprechraten gemäss Einschätzung des Prüfarztes von 51.0% (95% CI: 40.7, 61.3) bei den Patienten mit und von 64.6% (95% CI: 51.8, 76.1) bei den Patienten ohne Hirnmetastasen festgestellt, mit medianen DOR von 6.9 (95% CI: 5.4, 8.3) Monaten und 9.7 (95% CI: 6.9, 11.0) Monaten bei Patienten mit respektive solche ohne Hirnmetastasen und medianen PFS von 6.9 (95% CI: 4.9, 8.4) respektive 8.7 (95% CI: 5.3, 11.1) Monaten. In der Studie 2201 lag die Ansprechrate bei 33% (95% CI: 23.9, 43.1) der Patienten mit Hirnmetastasen und bei 47.5% (95% CI: 31.5, 63.9) der Patienten ohne Hirnmetastasen. Für die Studien A2201 wurden bei Patienten ohne Hirnmetastasen die Medianwerte für DOR und PFS nicht erreicht.
Pharmakokinetik
Absorption
Spitzenkonzentrationen von Ceritinib im Plasma (Cmax) werden ungefähr 4 bis 6 Stunden nach oraler Verabreichung an Patienten erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ceritinib wurde nicht ermittelt. Ausgehend von den Metabolitanteilen in den Fäzes wurde die orale Absorption auf ≥25% geschätzt.
Bei Verabreichung mit Nahrung ist die systemische Ceritinib-Exposition erhöht. Die AUCinf-Werte für Ceritinib waren bei Verabreichung mit einer fettarmen Mahlzeit um durchschnittlich 58% und bei Verabreichung mit einer fettreichen Mahlzeit um durchschnittlich 73% erhöht (Cmax durchschnittlich 43% bzw. 41% höher). Aufgrund dieser Nahrungsabhängigkeit der Kinetik sollte mindestens zwei Stunden lang vor Einnahme der Zykadia-Dosis und in eine Stunde danach nichts gegessen werden.
In einer klinischen Studie mit Zykadia zum Vergleich der Tagesdosen von 450 mg oder 600 mg, eingenommen mit einer Mahlzeit (circa 100 bis 500 kcal und 1,5 bis 15 g Fett), mit der Tagesdosis von 750 mg auf nüchternen Magen war die systemische Exposition im Steady-State zwischen dem Arm mit Einnahme von 450 mg mit einer Mahlzeit (N=36) und dem Arm mit Einnahme von 750 mg auf nüchternen Magen (N=31) bei nur geringen Zunahmen des AUC-Werts (90%-KI) um 4% (-13%, 24%) und der Cmax (90%-KI) um 3% (-14%, 22%) vergleichbar. Im Unterschied dazu erhöhten sich der AUC-Wert (90%-KI) und die Cmax (90%-KI) im Arm mit Einnahme von 600 mg mit einer Mahlzeit (N=30) um 24% (3%, 49%) bzw. 25% (4%, 49%) gegenüber dem Arm mit Einnahme von 750 mg auf nüchternen Magen. Es ist zu erwarten, dass eine Tagesdosis von 600 mg oder höher, eingenommen mit einer Mahlzeit, eine systemische Exposition bewirkt, welche diejenige bei Einnahme von 750 mg auf n&uu |
