vorbestehenden kardiovaskulären Erkrankungen wurden von der Teilnahme an den klinischen Studien ausgeschlossen.
Präklinische Daten
Sicherheitspharmakologie
Studien zur Sicherheitspharmakologie weisen darauf hin, dass Ceritinib voraussichtlich keinen Einfluss auf die lebenswichtigen Funktionen des Atmungs- und Zentralnervensystems ausübt. Der IC50-Wert der Hemmwirkung von Ceritinib auf den hERG-Kaliumkanal in vitro betrug bei 33 °C bis 35 °C (nahe Körpertemperatur) 0,4 mikromolar. Eine In-vivo-Telemetrie-Studie bei Affen zeigte nach Erhalt der höchsten Ceritinib-Dosis bei 1 von 4 Tieren eine moderate QT-Verlängerung. EKG-Untersuchungen bei Affen ergaben keine QT-Verlängerung oder EKG-Auffälligkeiten nach 4- oder 13-wöchiger Ceritinib-Gabe.
Bei Ratten passiert Ceritinib die intakte Bluthirnschranke mit einem Gehirn-Blut-Expositionsverhältnis (AUCinf-Verhältnis) von ungefähr 15%.
Genotoxizität
Der Ames-Assay mit Ceritinib ergab, dass die Substanz kein potentielles Mutagen ist, und der Chromosomenaberrationsassay in Kulturen von Lymphozyten aus dem menschlichen peripheren Blut zeigte kein Potential zur Verursachung von Chromosomenaberrationen. Der Mikrokerntest mit Lymphozyten aus dem menschlichen peripheren Blut war negativ. Ein Mikrokerntest in vivo bei Ratten ergab keine unerwünschten Wirkungen auf das Knochenmark nach oraler Dosierung.
Karzinogenese und Mutagenese
Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Ceritinib durchgeführt.
Fertilität
Studien zur Reproduktionstoxikologie (d.h. Studien zur embryo-fetalen Entwicklung) bei trächtigen Ratten und Kaninchen zeigten keine Fetotoxizität oder Teratogenität nach Ceritinib-Dosisgabe während der Organogenese; die maternale Plasmaexposition war jedoch niedriger als diejenige, die bei der empfohlenen Dosis von 750 mg in klinischen Studien beobachtet wurde. Es wurden keine formellen nichtklinischen Studien zu den potentiellen Wirkungen von Ceritinib auf die Fertilität durchgeführt.
Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung
Die Haupttoxizität in Zusammenhang mit der Ceritinib-Verabreichung an Ratten und Affen war eine Entzündung der extrahepatischen Gallengänge, begleitet von einem Anstieg der Neutrophilenzahlen im peripheren Blut. Die Entzündung der extrahepatischen Gallengänge war gemischtzellig/neutrophil und erstreckte sich bei höheren Dosen bis zur Bauchspeicheldrüse und/oder dem Zwölffingerdarm. Bei beiden Spezies wurde gastrointestinale Toxizität beobachtet, charakterisiert durch Gewichtsverlust, verringerte Futteraufnahme, Emesis (Affen), Diarrhö und, bei höheren Dosen, durch histopathologische Läsionen, einschliesslich Erosion, Schleimhautentzündung und Schaumzellen in den Krypten und in der Submukosa des Zwölffingerdarms. Bei beiden Spezies war auch die Leber betroffen, jedoch nur bei den höchsten untersuchten Dosen, mit minimalen Erhöhungen der Lebertransaminasen bei einigen Tieren und Vakuolenbildung im intrahepatischen Gallengangepithel. Bei Ratten, jedoch nicht bei Affen, wurden in den Lungenbläschen Schaumzellen (bestätigte Phospholipidose) nachgewiesen, und die Lymphknoten von Ratten und Affen wiesen Mak |
