国内第II相試験 N=7：14.3％（1/7）
外国第II相試験 N=137：19.7％（27/137）
Partial CyR
国内第II相試験 N=7：0％（0/7）
外国第II相試験 N=137：10.2％（14/137）
初回400mg1日2回経口投与
曝露期間（休薬期間を含む）の中央値（最小値～最大値）：国内84.0日（56～338日）、外国264.0日（2～1,160日）
Major CyR：Complete CyRとPartial CyR両方を含む。
Complete CyR（Ph+分裂中期細胞0％）、Partial CyR（Ph+分裂中期細胞1％～35％）
(2) 血液学的効果
国内第II相試験では、移行期の慢性骨髄性白血病患者7例中5例（71.4％）に血液学的効果が得られ、その内訳は、血液学的完全寛解（CHR）が1例、Marrow response／白血病の証拠なし（Marrow response/NEL）が3例、慢性期への回復（RTC）が1例であった。3）
外国第II相試験では、移行期の慢性骨髄性白血病患者137例中69例（50.4％）に血液学的効果が得られ、その内訳は、血液学的完全寛解（CHR）が41例（29.9％）、Marrow response／白血病の証拠なし（Marrow response/NEL）が13例（9.5％）、慢性期への回復（RTC）が15例（10.9％）であった。11）
イマチニブ抵抗性の移行期の慢性骨髄性白血病患者に対する血液学的効果
血液学的効果
国内第II相試験 N=7：71.4％（5/7）
外国第II相試験 N=137：50.4％（69/137）
95％信頼区間
国内第II相試験 N=7：－
外国第II相試験 N=137：41.7～59.0
血液学的完全寛解（CHR）
国内第II相試験 N=7：14.3％（1/7）
外国第II相試験 N=137：29.9％（41/137）
Marrow response／白血病の証拠なし（NEL）
国内第II相試験 N=7：42.9％（3/7）
外国第II相試験 N=137：9.5％（13/137）
慢性期への回復（RTC）
国内第II相試験 N=7：14.3％（1/7）
外国第II相試験 N=137：10.9％（15/137）
初回400mg1日2回経口投与
曝露期間（休薬期間を含む）の中央値（最小値～最大値）：国内84.0日（56～338日）、外国264.0日（2～1,160日）
CHR（Complete hematologic response）：好中球≧1.5×109/L、血小板≧100×109/L、血中の芽球0、骨髄中の芽球＜5％、好塩基球＜5％、髄外所見なし
Marrow response/NEL（No evidence of leukemia）：CHRと基準は同じであるが異なる点は、好中球≧1×109/Lと血小板≧20×109/L（血小板輸血も出血の証拠もなし）
RTC（Return to chronic phase）：骨髄中及び末梢血中の芽球＜15％、骨髄中及び末梢血中の芽球＋前骨髄球＜30％、末梢血中の好塩基球＜20％、脾臓及び肝臓以外の髄外所見なし
薬効薬理
1. 抗腫瘍作用
(1) Bcr-Ablを発現した白血病細胞株に対する細胞増殖抑制作用
In vitro細胞培養系において、ニロチニブはヒト白血病細胞株及びBCR-ABL遺伝子を導入し、発現させたマウス骨髄系細胞株の細胞増殖を抑制した。12）また、イマチニブ抵抗性Bcr-Abl変異体を発現させたマウスBa/F3細胞株33種のうち、32種の細胞増殖を抑制した。13）
(2) Bcr-Abl依存的な白血病動物モデルに対する作用
ニロチニブは、BCR-ABL遺伝子導入細胞を静脈内移植した免疫不全マウスにおいて、腫瘍増殖を抑制した。14）
2. 作用機序
ニロチニブは、アデノシン三リン酸（ATP）と競合的に拮抗し15）、Bcr-Ablチロシンキナーゼを阻害することによって、Bcr-Abl発現細胞に細胞死を誘導する。16）ニロチニブは、Bcr-Ablだけでなく、幹細胞因子（SCF）受容体のc-kit及び血小板由来成長因子（PDGF）受容体チロシンキナーゼを阻害するが、イマチニブよりもBcr-Ablに対し選択的に作用する。12,17）また、ニロチニブは疎水性相互作用によってイマチニブ抵抗性Bcr-Abl変異体にも結合することが可能であり17）、多くのイマチニブ抵抗性Bcr-Abl変異体も阻害する。13）
有効成分に関する理化学的知見
構造式
一般名
ニロチニブ塩酸塩水和物（Nilotinib Hydrochloride Hydrate）
化学名
4-Methyl-N-［3-（4-methyl-1H-imidazol-1-yl）-5-（trifluoromethyl）phenyl］-3-｛［4-（pyridin-3-yl）pyrimidin-2-yl］amino｝benzamide monohydrochloride monohydrate
分子式
C28H22F3N7O・HCl・H2O
分子量
583.99
性状
白色～帯黄白色又は帯緑黄白色の粉末である。メタノール又はエタノールにやや溶けにくく、水に極めて溶けにくい。
分配係数
0.08（1-オクタノール／0.1mol/L塩酸）
取扱い上の注意
高温・高湿を避けて保存すること。
包装
＊＊タシグナカプセル50mg：20カプセル（PTP）
タシグナカプセル150mg：20カプセル（PTP）、120カプセル（PTP）
タシグナカプセル200mg：20カプセル（PTP）、120カプセル（PTP）
主要文献及び文献請求先
主要文献
1)
社内資料：初発の慢性期CML患者に対する国際共同第III相試験 〔TASU00018〕
2)
社内資料：白血病患者に対する国内第I相試験 〔TASU00001〕
3)
Tojo,A.et al.：Int.J.Hematol.89（5）,679,2009 〔TASJ00005〕
4)
社内資料：外国人における吸収、代謝、排泄試験 〔TASU00005〕
5)
Tanaka,C.et al.：Clin.Pharmacol.Ther.87（2）,197,2010 〔TASM00550〕
6)
社内資料：GIST患者における母集団薬物動態解析 〔TASU00017〕
7)
社内資料：血漿蛋白結合 〔TASU00007〕
8)
社内資料：血球移行率 〔TASU00008〕
9)
社内資料：代謝酵素の同定 〔TASU00009〕
10)
Yin,O.
