部份中文塞尔帕替尼处方资料（仅供参考）

商品名：Retsevmo Gélules

英文名：Selpercatinib

中文名：塞尔帕替尼胶囊

生产商：礼来公司

药品简介

2020年12月10日，欧盟药品管理局（EMA）已批准Retsevmo（selpercatinib）上市，用于治疗中国非小细胞肺癌和甲状腺癌患者。

Retsevmo（Selpercatinib）塞普替尼，曾译为塞珀卡替尼，是一种高选择性和有效的转染重排基因（RET）抑制剂，为第一款专门用于治疗成人转移性RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）、成人及12岁以上儿童需要全身治疗的晚期或转移性RET突变髓样甲状腺癌（MTC）和需要全身治疗且放射性碘耐受（如适当）的晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌患者的疗法。

作用机制

Selpercatinib是转染过程中重排(RET)受体酪氨酸激酶的抑制剂。Selpercatinib抑制野生型 RET和多个突变的RET同工型以及 VEGFR1和VEGFR3，IC50值范围为0.92nM至67.8nM。在其他酶测定中，selpercatinib还在临床上仍可实现的较高浓度下抑制FGFR1、2和3。在1µM selpercatinib浓度的结合试验中，观察到5-HT（5-羟色胺）转运蛋白（70.2%拮抗剂）和α2C肾上腺素受体（51.7%拮抗剂）具有显着的拮抗剂结合活性（>50%）。1µM 的浓度大约是 selpercatinib 有效剂量下最大未结合血浆浓度的7倍。

RET中的某些点突变或涉及RET与各种伙伴的框内融合的染色体重排可导致组成型激活的嵌合RET融合蛋白，其可通过促进肿瘤细胞系的细胞增殖而充当致癌驱动因子。在体外和体内肿瘤模型中，selpercatinib在具有由基因融合和突变导致的RET蛋白组成型激活的细胞中表现出抗肿瘤活性，包括CCDC6-RET、KIF5B-RET、RET V804M和RET M918T。此外，selpercatinib在颅内植入患者来源的 RET融合阳性肿瘤的小鼠中显示出抗肿瘤活性。

适应症

Retsevmo作为单一疗法适用于以下成人的治疗：

– 晚期 RET 融合阳性非小细胞肺癌(NSCLC)，在先前接受免疫治疗和/或铂类化疗后需要全身治疗

– 接受索拉非尼和/或乐伐替尼治疗后需要全身治疗的晚期RET融合阳性甲状腺癌

Retsevmo作为单一疗法适用于治疗患有晚期RET突变甲状腺髓样癌(MTC)的成人和12岁及以上青少年，这些人在先前接受卡博替尼和/或凡德他尼治疗后需要全身治疗。

用法与用量

Retsevmo疗法应由具有使用抗癌疗法经验的医生发起和监督。

RET测试

RET基因融合（NSCLC和非髓样甲状腺癌）或突变（MTC）的存在应在开始使用Retsevmo治疗之前通过经过验证的测试来确认。

剂量

根据体重推荐的Retsevmo剂量是：

- 小于50公斤：每天两次120毫克。

- 50公斤或更大：160毫克，每天两次。

如果患者呕吐或漏服，应指导患者在预定时间服用下一剂；不应服用额外剂量。

治疗应持续到疾病进展或出现不可接受的毒性。

如果与强效CYP3A抑制剂共同给药，当前的selpercatinib剂量应减少50%。如果停用CYP3A抑制剂，应将selpercatinib剂量（在抑制剂的 3-5个半衰期后）增加到开始使用抑制剂前的剂量。

剂量调整

一些不良反应的管理可能需要中断剂量和/或减少剂量。

Retsevmo剂量修改总结在表1和表2中。

根据体重对Retsevmo的不良反应推荐剂量调整

剂量调整      ≥50公斤的成人和青少年   成人和青少年<50公斤

起始剂量       每天两次口服160毫克     每天两次口服120毫克

首次剂量减少   每天两次口服120毫克     每天两次口服80毫克

第二次剂量减少 每天两次口服80毫克      每天两次口服40毫克

第三次剂量减少 每天两次口服40毫克      不适用

针对不良反应的推荐剂量调整[参见原处方资料]

特殊人群

老年

无需根据年龄调整剂量。

在≥65 岁的患者和较年轻的患者之间，未观察到治疗紧急不良事件或selpercatinib有效性的总体差异。在≥75岁的患者中可获得的数据有限。

肾功能不全

轻度、中度或重度肾功能不全患者无需调整剂量。没有终末期肾病患者或透析患者的数据。

肝功能损害

密切监测肝功能受损的患者很重要。轻度（Child-Pugh A级）或中度（Child-Pugh B级）肝损伤患者无需调整剂量。严重（Child-Pugh C级）肝功能不全的患者应每天两次服用80mg selpercatinib。

儿科人群

Retsevmo不应用于12岁以下的儿童。

没有关于RET融合阳性NSCLC或甲状腺癌的儿童或青少年的数据。

Retsevmo旨在从12岁开始用于治疗RET突变 MTC患者。在RET突变MTC中，18岁以下儿童或青少年的可用数据非常有限。患者应根据体重给药。

给药方法

Retsevmo用于口服。

胶囊应整个吞服（患者在吞咽前不应打开、压碎或咀嚼胶囊），可随餐服用或不随餐服用。

患者应在每天大约相同的时间服用这些剂量。

如果与质子泵抑制剂同时使用，则Retsevmo必须伴随用餐。

Retsevmo应在H2受体拮抗剂之前2小时或之后10小时给药。

禁忌症

对活性物质或中列出的任何赋形剂过敏。

保质期

2年。

存放的特殊注意事项

该药品不需要任何特殊的储存条件。

容器的性质和内容

塑料瓶

每包包含1个带塑料螺旋盖的HDPE瓶。

Retsevmo 40毫克硬胶囊

Retsevmo 40毫克硬胶囊以60支HDPE瓶的形式提供。

Retsevmo 80毫克硬胶囊

Retsevmo 80毫克硬胶囊以60支 HDPE瓶或120支HDPE瓶的形式提供。

吸塑包装

Retsevmo 40毫克硬胶囊

以PCTFE/PVC泡罩形式提供，用铝箔密封在泡罩卡中，每包14、42、56或168个硬胶囊。

Retsevmo 80毫克硬胶囊

以PCTFE/PVC泡罩形式提供，用铝箔密封在泡罩卡中，每包14、28、56或 112个硬胶囊。

请参阅随附的Retsevmo完整处方信息：

https://www.medicines.org.uk/emc/product/12196/smpc

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Retsevmo 40mg gélules blister 56pce CHF:3140.90

Eli Lilly (Suisse) SA

Composition

Principes actifs

Selpercatinib

Excipients

Cellulose microcristalline, dioxyde de silicium hautement dispersé

Composition de l'enveloppe de la gélule de Retsevmo 40 mg

Gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer noir (E172)

Composition de l'enveloppe de la gélule de Retsevmo 80 mg

Gélatine, dioxyde de titane (E171), Bleu brillant FCF (E133)

Composition de l'encre noire des gélules de Retsevmo

Gomme laque, propylène glycol, hydroxyde de potassium, oxyde de fer noir (E172)

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Gélules.

Retsevmo 40 mg, gélules:

Chaque gélule contient 40 mg de selpercatinib.

Gélule grise opaque, taille 2, avec les mentions «Lilly», «3977» et «40 mg» imprimées à l'encre noire sur le corps de la gélule.

Retsevmo 80 mg, gélules:

Chaque gélule contient 80 mg de selpercatinib.

Gélule bleu clair opaque, taille 0, avec les mentions «Lilly», «2980» et «80 mg» imprimées à l'encre noire sur le corps de la gélule.

Indications/Possibilités d’emploi

Indications avec autorisées pour une durée non limitée

Retsevmo est indiqué en monothérapie:

dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) métastatique présentant une fusion du gène RET, qui nécessitent un traitement systémique et chez lesquels une progression est survenue après un traitement antérieur (voir «Efficacité clinique»).

dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer papillaire de la thyroïde avancé présentant une fusion du gène RET, qui nécessitent un traitement systémique et chez lesquels une progression est survenue après un traitement antérieur, notamment avec de l'iode radioactif (voir «Efficacité clinique»).

dans le traitement des patients adultes et des adolescents à partir de 12 ans atteints d'un cancer médullaire de la thyroïde (CMT) avancé présentant une mutation du gène RET (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).

Indication autorisée pour une durée limitée

Retsevmo est indiqué en monothérapie pour le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) métastatique présentant une fusion du gène RET (voir «Propriétés/Effets»).

L'efficacité et la sécurité d'emploi de Retsevmo n'ont pas été examinées chez des patients portant d'autres mutations pilotes oncogéniques (voir «Mises en garde et précautions»).

En raison d'une documentation incomplètes au moment de l'examen de la demande, cette/ces indication(s) est/sont autorisée(s) pour une durée limitée (art. 9a LPTh). L'autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l'autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation sans charge spécifique.

Posologie/Mode d’emploi

Instauration du traitement

Le traitement par Retsevmo doit être instauré et supervisé par des médecins expérimentés dans l'utilisation des traitements anticancéreux.

La présence d'une fusion (NSCLC et cancer non médullaire de la thyroïde) ou d'une mutation (CMT) du gène RET doit être confirmée par un test validé pour les fusions de RET et les mutations de RET avant l'instauration du traitement par Retsevmo (voir «Efficacité clinique»).

Posologie usuelle

La dose recommandée de Retsevmo sur la base du poids corporel est:

Moins de 50 kg: 120 mg

50 kg ou plus: 160 mg

Retsevmo est pris deux fois par jour par voie orale (toutes les 12 heures environ) jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions

La gestion de quelques effets secondaires peut nécessiter une interruption du traitement et/ou des réductions de la dose. Les ajustements de la dose de Retsevmo sont résumés dans le tableau 1.

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité/Toxicité après administration répétée

Des études de doses répétées ont été menées chez des rats et des cochons nains afin de caractériser la toxicité. Les organes cibles de toxicité communs au rat et au cochon nain sont le système hématopoïétique, les tissus lymphoïdes, la langue, le pancréas, le cartilage de croissance et les tissus reproductifs mâles. De manière générale, les toxicités affectant ces organes sont réversibles, à l'exception de la toxicité testiculaire. Une toxicité réversible a été observée pour les ovaires et le tractus gastro-intestinal chez le cochon nain uniquement; à des doses élevées, la toxicité gastro-intestinale a causé une morbidité chez le cochon nain à des expositions qui étaient généralement inférieures aux expositions déterminées chez l'homme à la dose recommandée. Dans une étude menée chez des cochons nains, les femelles ont présenté une légère augmentation réversible de l'allongement du QTc d'environ 12% par rapport aux contrôles et de 7% par rapport aux valeurs avant administration. Les organes cibles de toxicité observés uniquement chez le rat sont les incisives, le foie, le vagin, les poumons, les glandes de Brunner et une minéralisation de plusieurs tissus associée à une hyperphosphatémie. Ces toxicités survenant uniquement chez le rat dans ces organes sont réversibles pour tous les organes atteints.

Génotoxicité

Le selpercatinib n'est pas mutagène dans des tests in vitro de mutagénicité bactérienne (tests d'Ames) avec ou sans activation métabolique et il ne s'est pas révélé clastogène dans un test in vitro du micronoyau sur des lymphocytes de sang périphérique humain, avec ou sans activation métabolique. Dans le test du micronoyau in vivo chez des rats, le selpercatinib s'est révélé positif à des doses élevées environ 11 fois supérieures à la Cmax humaine à la dose recommandée de 160 mg deux fois par jour.

Dans le test du micronoyau in vivo chez des rats, le selpercatinib a été positif à des concentrations plus de 7 fois supérieures à la Cmax à la dose humaine de 160 mg deux fois par jour. Dans le test du micronoyau in vitro sur des lymphocytes de sang périphérique humain, une réponse équivoque a été observée à une concentration correspondant à environ 485 fois la Cmax de la dose humaine.

Cancérogénicité

Dans une étude sur la cancérogénicité du selpercatinib menée pendant 2 ans chez des rats, des tumeurs vaginales ont été observées chez certains animaux femelles, lors d'expositions plasmatiques similaires à celles obtenues chez des patients adultes avec une dose de 160 mg deux fois par jour. Aucune lésion prénéolasique n'a été observée dans le système reproducteur de rates femelles. La pertinence clinique de ces constatations est inconnue. Le selpercatinib ne s'est pas avéré cancérogène chez des rats mâles dans cette étude.

Dans une étude de 6 mois menée chez des souris mâles et femelles, le selpercatinib n'a pas été cancérogène.

Toxicité sur la reproduction

Dans une étude sur le développement embryofœtal, l'administration orale quotidienne de selpercatinib à des doses supérieures ou égales à 100 mg/kg [environ 3.6 fois l'exposition géométrique moyenne humaine sur la base de l'AUC lors d'un dosage clinique de 160 mg deux fois par jour] à des rates gestantes pendant l'organogenèse a entraîné une perte post-implantation de 100%. À une dose de 50 mg/kg [environ 1,5 fois l'exposition géométrique moyenne sur la base de l'AUC lors d'un dosage clinique de 160 mg deux fois par jour], une résorption précoce de 100% est survenue chez 6 des 8 femelles; chez les 2 autres, des résorptions précoces majeures ont été observées dans les 2 portées et seuls 3 fœtus viables sont nés. Les 3 fœtus viables ont présenté un poids corporel fœtal réduit; les 2 fœtus d'une même portée avaient une queue courte et l'unique fœtus de l'autre portée avait un petit museau, un œdème fœtal localisé au cou et au thorax.

Les résultats d'études menées chez des rats et des cochons nains semblent indiquer que le selpercatinib pourrait perturber la fertilité chez l'homme et la femme.

Dans une étude de la fertilité menée chez des rats mâles, aucun effet du selpercatinib n'a été observé sur l'accouplement ou la fertilité. Toutefois, à tous les dosages, une déplétion en cellules germinales dépendante de la dose et une rétention des spermatides ont été observées dans les testicules, ainsi qu'une augmentation des débris cellulaires dans les épididymes. Ces effets ont été associés à une réduction du poids des organes, à une diminution de la motilité des spermatozoïdes et à une augmentation des spermatozoïdes anormaux lorsque l'exposition correspond à environ 2.3 fois l'exposition clinique à la dose recommandée pour l'être humain. Les observations microscopiques dans l'étude de la fertilité chez les rats mâles correspondaient aux effets observés lors des études de doses répétées chez les rats et les cochons nains, dans lesquelles une dégénérescence testiculaire dépendante de la dose et irréversible avait été associée à une diminution du nombre de spermatozoïdes dans la lumière de l'épididyme à des niveaux d'exposition subcliniques d'après l'AUC (de 0.1 à 0.4 fois l'exposition clinique à la dose humaine recommandée).

Dans une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez des rates, aucun effet du selpercatinib sur l'accouplement ou la fertilité n'a été observé. Toutefois, avec la forte dose uniquement, une réduction du nombre de cycles œstriens avec élévation de l'intervalle précoïtal a été observée, ainsi qu'une augmentation du nombre d'embryons morts, une perte post-implantation accrue et une réduction du nombre d'embryons vivants. Ces effets ont été observés lors d'une exposition basée sur l'AUC qui correspond à peu près à l'exposition clinique aux doses recommandées pour l'être humain. Dans des études de doses répétées chez des rats, une mucification vaginale réversible avec kératinisation de cellules individuelles et altération des cycles œstraux a été notée à des niveaux d'exposition cliniquement pertinents d'après l'AUC. Chez les cochons nains femelles, une diminution des corps jaunes et/ou des kystes du corps jaune a été observée à des niveaux d'exposition d'après l'AUC (0,07 fois à 0,3 fois l'exposition clinique à la dose humaine recommandée).

Analyses de toxicité chez des animaux juvéniles

Les altérations du squelette ont été observées lors d'expositions qui correspondaient approximativement à l'exposition induite chez des adultes avec la dose recommandée de 160 mg deux fois par jour.

Des rats juvéniles et adolescents ainsi que des cochons nains adolescents qui avaient des plaques de croissance ouvertes et auxquels on avait administré du selpercatinib, ont présenté des altérations microscopiques telles qu'une hypertrophie, une hyperplasie et une dysplasie du cartilage épiphysaire (plaque épiphysaire). Dans l'étude menée chez des rats juvéniles, ces altérations de la plaque de croissance étaient associées à une diminution de la longueur du fémur et à une réduction de la densité minérale osseuse.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver à une température supérieure à 30°C.

Conserver hors de la portée des enfants.

Titulaire de l’autorisation

Eli Lilly (Suisse) SA, 1214 Vernier/GE.