部份中文塞尔帕替尼处方资料（仅供参考）
商品名：Retsevmo Hard Capsules
英品名：Selpercatinib
中文名：塞尔帕替尼硬胶囊
生产商：礼来公司
药品简介
2020年12月10日，欧洲药品管理局（EMA）药品委员会（CHMP）已批准Retsevmo（selpercatinib）上市，用于治疗在转染过程中显示重排（RET）基因改变的癌症：RET-融合阳性的非小细胞肺癌癌症、RET-融合阴性的甲状腺癌症和RET-毛髓-甲状腺癌症（MTC）。
甲状腺癌（Thyroid Cancer）是一种起源于甲状腺滤泡上皮或滤泡旁上皮细胞的恶性肿瘤，也是头颈部最为常见的恶性肿瘤。大多数甲状腺癌可以治愈。
作用机制
塞尔帕替尼是一种在转染过程中重新排列（RET）的切切切氨酸激酶受体抑制剂。Selpercatinib抑制野生型RET异构体和许多突变的RET异构体，以及VEGFR1和VEGFR3（血管内皮生长因子受体），IC50值从0.92nM到67.8nM。在其他酶试验中，塞珀卡替尼抑制了FGFR 1，2和3（成纤维细胞生长因子受体），其浓度高于临床上可获得的浓度。在一项结合试验中，在1µM的塞珀卡替尼浓度下，观察到5-HT（血清素）载体（70.2%的抑制剂）和α2C肾上腺素受体（51.7%的抑制剂）的显著抑制结合活性（>50%）。1µM的浓度大约是有效剂量的最大自由血浆浓度的7倍。
某些 RET 点突变或涉及 RETconvari 合作伙伴框架融合的染色体重排可能导致构成性活性嵌合融合 RET 蛋白质，可以作为致癌驱动因素，促进肿瘤细胞系的增殖。在体外和体内癌症模型中，塞珀卡替尼在结合和基因突变导致的RET蛋白结构活化的携带细胞中表现出抗肿瘤活性，包括CCDC6-RET，KIF5B-RET，RET V804M和RET M918T。此外，selpercatinib显示抗肿瘤活性在小鼠，其中被植入脑内从患者衍生的RETfusion阳性肿瘤。
适应症
Retevmo作为单一疗法适用于治疗成年人：
- 非小细胞肺癌（NSCLC）先进的RET融合阳性，以前没有用RET抑制剂治疗过
- 融合阳性晚期RET固体肿瘤，当非针对RET的治疗方案提供临床益处有限或已用尽Retevmo作为单一疗法适用于治疗12岁或以上的成年人和青少年：
- 先进的RET融合阳性甲状腺癌是耐放射性碘 （放射性碘密封是适当的）
- 具有RET突变的晚期骨髓甲状腺癌（MTC）。
用法与用量
Retsevmo治疗应由具有治疗经验的医生开始和监督
抗肿瘤。
测试 RET
在开始Retsevmo治疗前，突变（MTC）或融合的存在RET基因（所有其他类型的癌症）必须通过验证的测试来确认。
剂量
Retsevmo根据体重的推荐剂量是：
50公斤以下：每天两次120毫克
50公斤或更多：每天两次160毫克。
如果患者呕吐或跳过剂量，应指示他在下一个时间服用剂量；
不需要额外的剂量。
应继续治疗，直到疾病进展或不可接受的毒性。
当前的selpercatinib剂量应减少50%，如果与强抑制剂同时服用是CYP3A。如果停用CYP3A抑制剂，则应增加塞尔帕替尼的剂量。（在抑制剂的3-5个半衰期后）在开始抑制剂之前使用的剂量。
剂量调整
某些不良反应的管理可能需要中断和/或减少剂量。
Retsevmo的剂量变化列于表1和表2。
根据体重对Retsevmo的推荐剂量进行更改，以防不良反应
剂量变化         成人和青少年≥50公斤    成人和青少年<50公斤
初始剂量        160毫克，每天两次，口服  120毫克，每天两次，口服
第一次减少剂量  120毫克，每天两次，口服  80毫克  每天两次 口服
第二次减少剂量  80毫克  每天两次 口服    40毫克  每天两次 口服
第三次减少剂量  40毫克  每天两次 口服    不适用
由于不良反应而推荐的剂量更改（见原说明资料）
特殊人口
老年人
不需要根据年龄进行剂量调整。
年龄≥65岁的患者和年轻患者在治疗期间发生的不良事件或塞尔帕替尼的疗效方面没有观察到总体差异。为≥75岁的患者数据有限。
肾功能障碍
轻度、中度或重度肾功能障碍患者不需要剂量调整。没有终末期肾病患者或透析患者的数据。
肝脏损害
严格监测肝功能受损的患者非常重要。对于轻度肝功能障碍（Child-Pugh Class A）或中度肝功能障碍（Child-Pugh Class B）患者，剂量调整是无声的。严重肝功能受损（Child-Pugh C级）的患者应每天两次服用80mg塞尔帕替尼。
儿科人口
Retsevmo不应用于12岁以下的儿童。
没有RET融合阳性肿瘤的儿童或青少年的数据，除了RET融合阳性甲状腺癌。
Retsevmo可以从12岁开始用于治疗MTCRET突变和RET融合阳性甲状腺癌的患者。在具有 RET 突变和 RET 融合阳性甲状腺癌的 MTC 的情况下，在18岁以下的儿童和青少年中只有极少数可用。患者应根据体重服用剂量。
根据临床前研究的结果，应监测青少年患者的开放（未焊接）生长软骨。应考虑根据软骨生长异常的真实性和个人风险效益评估中断或暂停剂量。
给药方式
Retevmo是口服使用
胶囊必须整个吞咽（患者不应该在吞咽前打开，挤压或咀嚼），并且可以与食物一起服用。
患者应每天大约在同一时间服用剂量。
如果使用质子泵抑制剂，则应伴随一顿饭。
Retsevmo应在服用H2受体抑制剂之前2小时或之后10小时服用。
禁忌症
对活性成分或列出的任何成分过敏。
有效期
三年
保存的特别注意事项
这种药物不需要特殊的储存条件。
容器的性质和内容
塑料瓶
每个包装包含一瓶高密度聚乙烯（HDPE）。
HDPE）用塑料螺栓塞。
40毫克硬胶囊
Retsevmo 40毫克硬胶囊是在 60胶囊的 HDPE 瓶中提供。
80毫克硬胶囊
Retsevmo 80 毫克硬胶囊在60胶囊HDPE瓶或120胶囊HDPE瓶中提供。
blister包装
40毫克硬胶囊
以聚氯三氟乙烯/聚氯乙烯 （PCTFE/PVC） 泡沫包装方式提供，包装有 14、42、56或168 个硬胶囊。
80毫克硬胶囊
以PCTFE/PVC泡沫包装方式提供，包装有14、28、56或112个硬胶囊，并用铝片密封。
授权持证商
Eli Lilly Nederland B.V

请参阅随附的RETEVMO完整处方信息：
https://www.ema.europa.eu/it/documents/product-information/retsevmo-epar-product-information_it.pdf
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RETSEVMO caps 80mg blister 56pce CHF；8554.40
Eli Lilly (Suisse) SA
Composition
Principes actifs
Selpercatinib
Excipients
Cellulose microcristalline, dioxyde de silicium hautement dispersé
Composition de l'enveloppe de la gélule de Retsevmo 40 mg
Gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer noir (E172)
Composition de l'enveloppe de la gélule de Retsevmo 80 mg
Gélatine, dioxyde de titane (E171), Bleu brillant FCF (E133)
Composition de l'encre noire des gélules de Retsevmo
Gomme laque, propylène glycol, hydroxyde de potassium, oxyde de fer noir (E172)
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
Gélules.
Retsevmo 40 mg, gélules:
Chaque gélule contient 40 mg de selpercatinib.
Gélule grise opaque, taille 2, avec les mentions «Lilly», «3977» et «40 mg» imprimées à l'encre noire sur le corps de la gélule.
Retsevmo 80 mg, gélules:
Chaque gélule contient 80 mg de selpercatinib.
Gélule bleu clair opaque, taille 0, avec les mentions «Lilly», «2980» et «80 mg» imprimées à l'encre noire sur le corps de la gélule.
Indications/Possibilités d’emploi
Indications avec autorisées pour une durée non limitée
Retsevmo est indiqué en monothérapie:
dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) métastatique présentant une fusion du gène RET, qui nécessitent un traitement systémique et chez lesquels une progression est survenue après un traitement antérieur (voir «Efficacité clinique»).
dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer papillaire de la thyroïde avancé présentant une fusion du gène RET, qui nécessitent un traitement systémique et chez lesquels une progression est survenue après un traitement antérieur, notamment avec de l'iode radioactif (voir «Efficacité clinique»).
dans le traitement des patients adultes et des adolescents à partir de 12 ans atteints d'un cancer médullaire de la thyroïde (CMT) avancé présentant une mutation du gène RET (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
Indication autorisée pour unedurée limitée
Retsevmo est indiqué en monothérapie pour le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) métastatique présentant une fusion du gène RET (voir «Propriétés/Effets»).
L'efficacité et la sécurité d'emploi de Retsevmo n'ont pas été examinées chez des patients portant d'autres mutations pilotes oncogéniques (voir «Mises en garde et précautions»).
En raison d'une documentation incomplètes au moment de l'examen de la demande, cette/ces indication(s) est/sont autorisée(s) pour une durée limitée (art. 9a LPTh). L'autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l'autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation sans charge spécifique.
Posologie/Mode d’emploi
Instauration du traitement
Le traitement par Retsevmo doit être instauré et supervisé par des médecins expérimentés dans l'utilisation des traitements anticancéreux.
La présence d'une fusion (NSCLC et cancer non médullaire de la thyroïde) ou d'une mutation (CMT) du gène RET doit être confirmée par un test validé pour les fusions de RET et les mutations de RET avant l'instauration du traitement par Retsevmo (voir «Efficacité clinique»).
Posologie usuelle
La dose recommandée de Retsevmo sur la base du poids corporel est:
Moins de 50 kg: 120 mg
50 kg ou plus: 160 mg
Retsevmo est pris deux fois par jour par voie orale (toutes les 12 heures environ) jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
La gestion de quelques effets secondaires peut nécessiter une interruption du traitement et/ou des réductions de la dose. Les ajustements de la dose de Retsevmo sont résumés dans le tableau 1.
Données précliniques
Pharmacologie de sécurité/Toxicité après administration répétée
Des études de doses répétées ont été menées chez des rats et des cochons nains afin de caractériser la toxicité. Les organes cibles de toxicité communs au rat et au cochon nain sont le système hématopoïétique, les tissus lymphoïdes, la langue, le pancréas, le cartilage de croissance et les tissus reproductifs mâles. De manière générale, les toxicités affectant ces organes sont réversibles, à l'exception de la toxicité testiculaire. Une toxicité réversible a été observée pour les ovaires et le tractus gastro-intestinal chez le cochon nain uniquement; à des doses élevées, la toxicité gastro-intestinale a causé une morbidité chez le cochon nain à des expositions qui étaient généralement inférieures aux expositions déterminées chez l'homme à la dose recommandée. Dans une étude menée chez des cochons nains, les femelles ont présenté une légère augmentation réversible de l'allongement du QTc d'environ 12% par rapport aux contrôles et de 7% par rapport aux valeurs avant administration. Les organes cibles de toxicité observés uniquement chez le rat sont les incisives, le foie, le vagin, les poumons, les glandes de Brunner et une minéralisation de plusieurs tissus associée à une hyperphosphatémie. Ces toxicités survenant uniquement chez le rat dans ces organes sont réversibles pour tous les organes atteints.
Génotoxicité
Le selpercatinib n'est pas mutagène dans des tests in vitro de mutagénicité bactérienne (tests d'Ames) avec ou sans activation métabolique et il ne s'est pas révélé clastogène dans un test in vitro du micronoyau sur des lymphocytes de sang périphérique humain, avec ou sans activation métabolique. Dans le test du micronoyau in vivo chez des rats, le selpercatinib s'est révélé positif à des doses élevées environ 11 fois supérieures à la Cmax humaine à la dose recommandée de 160 mg deux fois par jour.
Dans le test du micronoyau in vivo chez des rats, le selpercatinib a été positif à des concentrations plus de 7 fois supérieures à la Cmax à la dose humaine de 160 mg deux fois par jour. Dans le test du micronoyau in vitro sur des lymphocytes de sang périphérique humain, une réponse équivoque a été observée à une concentration correspondant à environ 485 fois la Cmax de la dose humaine.
Cancérogénicité
Dans une étude sur la cancérogénicité du selpercatinib menée pendant 2 ans chez des rats, des tumeurs vaginales ont été observées chez certains animaux femelles, lors d'expositions plasmatiques similaires à celles obtenues chez des patients adultes avec une dose de 160 mg deux fois par jour. Aucune lésion prénéolasique n'a été observée dans le système reproducteur de rates femelles. La pertinence clinique de ces constatations est inconnue. Le selpercatinib ne s'est pas avéré cancérogène chez des rats mâles dans cette étude.
Dans une étude de 6 mois menée chez des souris mâles et femelles, le selpercatinib n'a pas été cancérogène.
Toxicité sur la reproduction
Dans une étude sur le développement embryofœtal, l'administration orale quotidienne de selpercatinib à des doses supérieures ou égales à 100 mg/kg [environ 3.6 fois l'exposition géométrique moyenne humaine sur la base de l'AUC lors d'un dosage clinique de 160 mg deux fois par jour] à des rates gestantes pendant l'organogenèse a entraîné une perte post-implantation de 100%. À une dose de 50 mg/kg [environ 1,5 fois l'exposition géométrique moyenne sur la base de l'AUC lors d'un dosage clinique de 160 mg deux fois par jour], une résorption précoce de 100% est survenue chez 6 des 8 femelles; chez les 2 autres, des résorptions précoces majeures ont été observées dans les 2 portées et seuls 3 fœtus viables sont nés. Les 3 fœtus viables ont présenté un poids corporel fœtal réduit; les 2 fœtus d'une même portée avaient une queue courte et l'unique fœtus de l'autre portée avait un petit museau, un œdème fœtal localisé au cou et au thorax.
Les résultats d'études menées chez des rats et des cochons nains semblent indiquer que le selpercatinib pourrait perturber la fertilité chez l'homme et la femme.
Dans une étude de la fertilité menée chez des rats mâles, aucun effet du selpercatinib n'a été observé sur l'accouplement ou la fertilité. Toutefois, à tous les dosages, une déplétion en cellules germinales dépendante de la dose et une rétention des spermatides ont été observées dans les testicules, ainsi qu'une augmentation des débris cellulaires dans les épididymes. Ces effets ont été associés à une réduction du poids des organes, à une diminution de la motilité des spermatozoïdes et à une augmentation des spermatozoïdes anormaux lorsque l'exposition correspond à environ 2.3 fois l'exposition clinique à la dose recommandée pour l'être humain. Les observations microscopiques dans l'étude de la fertilité chez les rats mâles correspondaient aux effets observés lors des études de doses répétées chez les rats et les cochons nains, dans lesquelles une dégénérescence testiculaire dépendante de la dose et irréversible avait été associée à une diminution du nombre de spermatozoïdes dans la lumière de l'épididyme à des niveaux d'exposition subcliniques d'après l'AUC (de 0.1 à 0.4 fois l'exposition clinique à la dose humaine recommandée).
Dans une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez des rates, aucun effet du selpercatinib sur l'accouplement ou la fertilité n'a été observé. Toutefois, avec la forte dose uniquement, une réduction du nombre de cycles œstriens avec élévation de l'intervalle précoïtal a été observée, ainsi qu'une augmentation du nombre d'embryons morts, une perte post-implantation accrue et une réduction du nombre d'embryons vivants. Ces effets ont été observés lors d'une exposition basée sur l'AUC qui correspond à peu près à l'exposition clinique aux doses recommandées pour l'être humain. Dans des études de doses répétées chez des rats, une mucification vaginale réversible avec kératinisation de cellules individuelles et altération des cycles œstraux a été notée à des niveaux d'exposition cliniquement pertinents d'après l'AUC. Chez les cochons nains femelles, une diminution des corps jaunes et/ou des kystes du corps jaune a été observée à des niveaux d'exposition d'après l'AUC (0,07 fois à 0,3 fois l'exposition clinique à la dose humaine recommandée).
Analyses de toxicité chez des animaux juvéniles
Les altérations du squelette ont été observées lors d'expositions qui correspondaient approximativement à l'exposition induite chez des adultes avec la dose recommandée de 160 mg deux fois par jour.
Des rats juvéniles et adolescents ainsi que des cochons nains adolescents qui avaient des plaques de croissance ouvertes et auxquels on avait administré du selpercatinib, ont présenté des altérations microscopiques telles qu'une hypertrophie, une hyperplasie et une dysplasie du cartilage épiphysaire (plaque épiphysaire). Dans l'étude menée chez des rats juvéniles, ces altérations de la plaque de croissance étaient associées à une diminution de la longueur du fémur et à une réduction de la densité minérale osseuse.
Remarques particulières
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver à une température supérieure à 30°C.
Conserver hors de la portée des enfants.
Numéro d’autorisation
67862 (Swissmedic)
Titulaire de l’autorisation
Eli Lilly (Suisse) SA, 1214 Vernier/GE.