部份中文阿扎胞苷处方资料（仅供参考）
商品名：Onureg Filmtabl
英文名：azacitidine
中文名：阿扎胞苷薄膜片
生产商：百时美施贵宝
药品简介
抗癌新药Onureg是欧洲第一个也是唯一一个可用于治疗处于首次缓解的广泛AML亚型患者，每日一次口服一线维持疗法。
2021年06月18日，欧盟委员会（EC）已批准Onureg（azacitidine，阿扎胞苷薄膜片），作为一种一线口服维持疗法，用于治疗在诱导治疗（有或无巩固治疗）后获得完全缓解（CR）或血小板计数未完全恢复的完全缓解（CRi）、并且不适合或选择不进行造血干细胞移植（ASCT）的急性髓性白血病（AML）成人患者。AML是成人中最常见的急性白血病之一。
作用机制
阿扎胞苷是一种DNA甲基转移酶抑制剂和表观遗传学修饰物。掺入阿扎胞苷在细胞摄取和酶生物转化为核苷酸后转化为DNA和RNA三磷酸盐。将阿扎胞苷掺入AML细胞的DNA，修饰表观遗传途径通过抑制DNA甲基转移酶和减少DNA甲基化。这导致基因表达的改变，包括调节肿瘤抑制的基因的再表达，免疫途径、细胞周期和细胞分化。将阿扎胞苷掺入AML细胞，抑制RNA甲基转移酶，降低RNA甲基化，降低RNA稳定性，以及蛋白质合成减少。
适应症
Onureg适用于成人急性髓细胞白血病（AML）患者的维持治疗达到完全缓解（CR）或完全缓解但血细胞计数恢复不完全的患者（CRi）在诱导治疗后，无论是否进行巩固治疗，并且不是候选人包括那些选择不进行造血干细胞移植的人。
用法与用量
Onureg治疗应在有经验的医生的监督下开始并监测
在化疗药物产品的使用中。
患者在每次服用第一剂Onureg前30分钟接受止吐药治疗2个治疗周期。如果没有恶心，两个周期后可以省略止吐预防和呕吐。
剂量
推荐剂量为300 mg阿扎胞苷，每日口服一次。每个重复循环由一个14天的治疗期之后是14天的无治疗期（28天的治疗周期）。
应继续Onureg治疗，直到在外周血中观察到不超过15%的成纤维细胞或骨髓，或直至出现不可接受的毒性（参见疾病的剂量表修改指南复发）。Onureg不应与注射用阿扎胞苷互换使用，因为暴露、剂量和治疗计划。建议医疗保健专业人员验证药品名称、剂量和给药途径。
实验室测试
应在开始治疗前进行全血细胞计数。全血细胞计数对于前两个周期（56天），建议每隔一周进行一次监测在剂量调整后的接下来的2个周期，以及此后的每月，在随后的治疗周期。
AML疾病复发的剂量表修改
在疾病复发的情况下，外周血或骨髓中有5%至15%的成纤维细胞
结合临床评估，将给药计划从14天延长到21天应考虑重复的28天周期。在任何28天内给药不得超过21天时期如果在任何一个外周观察到超过15%的爆炸，则应停止Onureg血液或骨髓，或由医生决定。
不良反应剂量调整
血液学和非血液学不良反应的剂量修改指南如下
根据临床和实验室结果推荐（见表1）。
血液学和非血液学不良反应的剂量调整
标准*                         建议的推荐
4级中性粒细胞减少症或         首次出现
3级中性白细胞减少症伴发热     •中断开启。一旦中性粒细胞恢复到2级或更低级别，就以相同
                               的剂量恢复治疗周期。
                              •根据临床指示，使用支持性护理，如粒细胞集落刺激因子（GCSF）。
                              连续2个周期发生
                              •中断开启。中性粒细胞恢复到2级或更低级别后，以200mg的减少剂
                               量恢复治疗周期。
                              •如果患者在减药后继续出现毒性，则将治疗时间缩短7天。
                              •如果毒性在剂量和计划减少后继续或再次发生，则停用Onureg。
                              •根据临床指示，使用支持性护理，如GCSF。
4级血细胞减少症或3级血细胞    首次出现
降低症伴出血                  •中断开启。以相同剂量恢复治疗周期一旦血小板恢复到2级或更低。
                              连续2个周期发生
                              •中断开启。以减少的剂量恢复治疗周期在血小板恢复到2级或更低级
                               别后为200mg。
                              •如果患者在给药后继续出现毒性减少，将治疗时间缩短7天。
                              •如果毒性持续或在给药和给药后再次发生减少，停止Onureg。
3级或以上恶心、呕吐或腹泻     •中断开启。一旦毒性达到1级或更低，就以相同的剂量恢复治疗周期。
                              •在出现症状时使用支持性护理，如止吐疗法和治疗腹泻。
                              •如果事件再次发生，中断剂量，直到达到1级或更低，并将剂量降至200mg。
                              •如果患者在剂量减少后继续出现毒性，则将治疗时间缩短7天。
                              •如果毒性在剂量和计划减少后继续或再次发生，则停止使用Onureg
其他3级或更高级别的非血液     •中断Onureg并根据当地建议提供医疗支持。一旦毒性降至1级或更低
学事件                         ，则以相同剂量恢复治疗周期。
                              •如果毒性再次发生，中断Onureg，直到达到1级或更低，并将剂量降至200mg。
                              •如果患者在减药后继续出现毒性，则将治疗时间缩短7天。
                              •如果毒性在剂量和计划减少后继续或再次发生，则停用Onureg。
*1级为轻度，2级为中度，3级为重度，4级危及生命。毒性等级符合国家癌症研究所《不良事件通用术语标准》（NCI-TCAE第4.3版）。
错过或延迟剂量
如果错过了一剂Onureg，或没有在正常时间服用，应尽快服用可能在同一天。然后，下一次计划剂量应在正常时间服用第二天。不应在同一天服用两剂。
如果呕吐了一剂，则不得在同一天服用另一剂。而是回到正常时间第二天给药。
特殊人群
老年患者
65岁以上的患者不建议进行剂量调整。
肾功能损害
奥努雷可用于轻度、中度或重度肾损伤患者，无需初始剂量调整。
肝脏损伤
轻度肝损伤（总胆红素（BIL））患者不建议调整剂量≤正常（ULN）和天冬氨酸转氨酶（AST）的上限>ULN，或BIL 1至1.5×ULN以及任何AST）。
中度（BIL>1.5至3×ULN）和重度肝损伤（BIL>3×ULN应更频繁地监测不良反应，并应适当调整剂量制造（见表1）。儿科人群
Onureg在18岁以下儿童和青少年中的安全性和有效性尚未得到证实已建立。没有可用的数据。
给药方法
Onureg是口服的。
Onureg既可以带食物也可以不带食物。药片应该连同一杯每天大约在同一时间喝水。它们不应被分开、压碎、溶解或咀嚼。
禁忌症
对所列活性物质或任何赋形剂过敏。
母乳喂养。
保质期
3年。
储存的特殊注意事项
这种药品不需要任何特殊的储存条件。
容器的性质和内容
薄膜包衣片剂包装在尼龙（OPA）/聚氯乙烯（PVC）铝泡中带有推入式铝箔。
包装为：7或14片薄膜包衣片剂。
请参阅随附的Onureg完整处方信息：
https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/onureg-epar-product-information_en.pdf
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Onureg Filmtabl 200mg×7St
Onureg®
Bristol-Myers Squibb SA
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Azacitidin.
Hilfsstoffe
Croscarmellose-Natrium (E468), Magnesiumstearat, Mannitol, silifizierte mikrokristalline Cellulose, und Opadry II.
Der Opadry-II-Tablettenüberzug enthält: Hypromellose, Titandioxid, Lactose-Monohydrat (200-mg-Tablette: 3,6 mg, 300-mg-Tablette: 5,4 mg), Polyethylenglycol/Macrogol 4000, Triacetin, Eisenoxid rot, Eisenoxid gelb (nur für 300 mg) und Eisenoxid schwarz (nur für 300 mg).
Eine Tablette enthält max. 1,2mg (200-mg-Tablette) bzw. 1,8mg (300-mg-Tablette) Natrium.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Filmtabletten, die 200 mg (rosa) bzw. 300 mg (braun) Azacitidin enthalten.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Onureg ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML), ausgenommen akuter Promyelozytenleukämie, die nach intensiver Induktionstherapie eine vollständige Remission oder eine vollständige Remission mit unvollständiger Erholung des Blutbilds erreicht haben, und für die eine potentiell kurative Therapie mittels Transplantation hämatopoetischer Stammzellen nicht in Frage kommt (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
Dosierung/Anwendung
Die Behandlung mit Onureg sollte unter der Aufsicht eines Arztes bzw. einer Ärztin eingeleitet und überwacht werden, der bzw. die über Erfahrung in der Anwendung chemotherapeutischer Arzneimittel verfügt.
Die empfohlene Dosis Onureg beträgt 300 mg oral einmal täglich an den Tagen 1-14 der sich wiederholenden 28-tägigen Behandlungszyklen.
Die Onureg-Therapie sollte nach Erreichen einer vollständigen Remission oder einer vollständigen Remission mit unvollständiger Erholung des Blutbilds (complete remission or complete remission with incomplete blood count recovery (CR/CRi)) nach Abschluss der Induktions- und Konsolidierungstherapie eingeleitet werden oder nach der Induktion, falls keine Konsolidierungstherapie geplant ist.
Die Patienten sollten ein Antiemetikum während der ersten 2 Behandlungszyklen 30 Minuten vor jeder Dosis Onureg erhalten. Die Prophylaxe mit Antiemetika kann nach 2 Zyklen eingestellt werden, wenn während der beiden Zyklen Übelkeit und Erbrechen nicht aufgetreten sind (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Dauer der Behandlung
Die Behandlung mit Onureg sollte fortgesetzt werden, bis mehr als 15 % Blasten im peripheren Blut oder Knochenmark beobachtet werden oder bis eine unzumutbare Toxizität auftritt.
Dosisanpassung AML-Krankheitsrezidiv
Im Fall eines Krankheitsrezidivs (5 % bis 15 % Blasten im peripheren Blut oder Knochenmark) ist in Verbindung mit der klinischen Beurteilung eine Verlängerung des Dosierungsschemas von 14 Tagen auf 21 Tage der sich wiederholenden 28-tägigen Behandlungszyklen in Betracht zu ziehen. Die 21 Verabreichungstage dürfen jeweils während eines 28-tägigen Behandlungszyklus nicht überschritten werden.
Die Gabe von Onureg sollte abgebrochen werden, wenn mehr als 15 % Blasten entweder im peripheren Blut oder im Knochenmark beobachtet werden, oder nach Ermessen des Arztes bzw. der Ärztin.
Dosisanpassung nach unerwünschten Wirkungen/Interaktionen
Für die Beurteilung von Toxizitäten, die im Zusammenhang mit Onureg stehen, werden Leitlinien zur Dosismodifikation für hämatologische und nicht hämatologische unerwünschte Wirkungen basierend auf klinischen Befunden und Laborbefunden empfohlen.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code
L01BC07
Wirkungsmechanismus
Azacitidin ist ein DNA-Methyltransferase-Inhibitor und epigenetischer Modifikator.
Onureg ist eine orale Formulierung des Cytidin-Analogs 5-Azacitidin.
Azacitidin wird nach zellulärer Aufnahme und enzymatischer Biotransformation zu Nukleotidtriphosphaten in DNA und RNA eingebaut.
Die Aufnahme von Azacitidin in die DNA von Krebszellen, einschliesslich leukämischer Zellen bei akuter myeloischer Leukämie, modifizierte epigenetische Signalwege durch Inhibition von DNA-Methyltransferasen, Reduktion der DNA-Methylierung und Veränderung der Genexpression, einschliesslich einer erneuten Expression von Genen, die Tumorsuppression, Immunsignalwege, Zellzyklus und Zelldifferenzierung regulieren.
Die Aufnahme von Azacitidin in die RNA von Krebszellen, einschliesslich leukämischer Zellen, inhibierte die RNA-Methyltransferase, reduzierte die RNA-Methylierung, senkte die RNA-Stabilität und verringerte die Proteinsynthese.
Die antileukämische Wirkung von Azacitidin wurde durch Reduktion der Zellviabilität und Induktion der Apoptose bei AML-Zelllinien in vitro nachgewiesen. In vivo verringerte Azacitidin die Tumorlast und erhöhte das Überleben in leukämischen Tumormodellen.
Pharmakodynamik
Die epigenetische regulatorische Wirkung von Onureg auf die Reduktion der gesamten DNA-Methylierung im Blut wurde bei Patienten mit myeloischen Krebserkrankungen, einschliesslich AML-Patienten, aus einer Phase-I/II-Studie mittels verlängerter Exposition (300 mg täglich, verabreicht über 14 oder 21 Tage eines 28-tägigen-Zyklus) aufrechterhalten. Es wurde eine positive Korrelation zwischen der Azacitidin-Plasmakonzentration und der pharmakodynamischen Wirkung, der Reduktion der gesamten DNA-Methylierung, im Blut beobachtet.
Klinische Wirksamkeit
Akute myeloische Leukämie
Bei QUAZAR (CC-486-AML-001) handelte es sich um eine internationale, multizentrische, placebokontrollierte Studie der Phase III mit einem doppelblinden, randomisierten Parallelgruppendesign zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von Onureg im Vergleich zu Placebo, jeweils zusätzlich zur besten supportiven Behandlung, bei AML-Patienten. Es wurden Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML), de novo aufgetreten oder als Sekundärerkrankung nach vorangegangener Diagnose der myelodysplastischen Syndrome (MDS) oder mit chronischer myelomonozytären Leukämie (CMML), eingeschlossen. Die Patienten waren ≥55 Jahre alt und hatten innerhalb von vier Monaten nach einer intensiven Induktionstherapie mit oder ohne Konsolidierungstherapie eine erste CR oder CRi erzielt. Für die Patienten kam zum Zeitpunkt der Randomisierung eine Knochenmarks- oder Stammzell-Transplantation nicht infrage. Sie waren für eine Transplantation nicht geeignet, hatten keinen Transplantatspender oder hatten sich gegen eine Transplantation entschieden. Studienteilnehmer mussten eine adäquate Funktion des Knochenmarks (absolute Neutrophilenzahl ≥0.5 x 109/l, Thrombozytenzahl ≥20 x 109/l), der Leber und der Nieren aufweisen. Ausgeschlossen waren Patienten mit akuter Promyelozytenleukämie (FAB M3), mit den Karyotypen inv(16), t(8;21), t(16;16), t(15;17), oder t(9;22) assozierter AML, mit vorgängiger Knochenmarks- oder Stammzell-Transplantation, Patienten, die zuvor nach einer hypomethylierenden Therapie eine CR/CRi erzielt hatten, Patienten, die innerhalb von 4 Monaten nach Abschluss einer hypomethylierenden MDS-Therapie eine AML entwickelt hatten, sowie Patienten mit einer nachgewiesenen Leukämie des zentralen Nervensystems. Die Patienten in beiden Behandlungsgruppen erhielten die beste unterstützende Behandlung, die der Prüfarzt für notwendig hielt.
Patienten, die nach Abschluss der intensiven Induktionstherapie mit oder ohne Konsolidierung eine CR/CRi erreichten, erhielten an den Tagen 1 bis einschliesslich 14 jedes 28-tägigen -Zyklus Onureg 300 mg oder Placebo. Im Falle eines Krankheitsrezidivs (5 % bis 15 % Blasten im peripheren Blut oder Knochenmark) konnte das Dosierungsschema gemäss medizinischer Beurteilung auf 21 Tage wiederholter 28-Tage-Behandlungszyklen verlängert werden. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression (Beobachtung von mehr als 15 % Blasten im peripheren Blut oder Knochenmark) oder bis zu einer unzumutbaren Toxizität fortgesetzt.
Die meisten Patienten sowohl in der Onureg- (78 %) als auch in der Placebo-Behandlungsgruppe (82 %) erhielten eine Konsolidierungstherapie nach der Induktionstherapie; mehr als 90 % dieser Patienten in jeder Behandlungsgruppe erhielten ein oder zwei Zyklen der Konsolidierungstherapie nach der Induktionstherapie.
Insgesamt wurden 472 Patienten im Verhältnis 1: 1 in die Onureg- bzw. Placebo-Behandlungsgruppe randomisiert. Die demografischen Merkmale sowie die Krankheitsmerkmale einer AML-Patientenpopulation bei Baseline waren zwischen den Behandlungsgruppen im Allgemeinen ausgeglichen.
Die mediane Behandlungsdauer betrug 11,6 Monate (Bereich: 0,5 bis 74,3 Monate) bei Onureg gegenüber 5,7 Monaten (Bereich: 0,7 bis 68,5 Monate) bei Placebo.
Insgesamt erfolgte bei 51 Patienten (21 %), die Onureg erhielten, und bei 40 Patienten (17 %), die Placebo erhielten, aufgrund eines AML-Krankheitsrezidivs eine Verlängerung des Dosierungsschemas auf 300 mg täglich für 21 Tage.
Die Wirksamkeit von Onureg bei erwachsenen Patienten mit AML wurde anhand des Gesamtüberlebens (overall survival, OS) und des rezidivfreien Überlebens (relapse-free survival, RFS) nachgewiesen.
Das mediane Gesamtüberleben war bei Onureg in Vergleich zu Placebo signifikant verlängert: 24,7 Monate gegenüber 14,8 Monaten, HR 0,69 (95 % CI: 0,55; 0,86). Das mediane RFS, gerechnet ab dem Zeitpunkt der Randomisierung, betrug 10,2 Monate bei Onureg gegenüber 4,8 Monaten bei Placebo, HR 0,65 (95 % CI: 0,52; 0,81).
Pharmakokinetik
Absorption
Die systemische Exposition gegenüber Azacitidin ist etwa dosisproportional über den Dosisbereich von 120 mg bis 600 mg einmal täglich von Onureg (0,4 bis 2 Mal der empfohlenen Dosis).
Die geometrischen Mittelwerte (Variationskoeffizient [%CV]) von Cmax und AUC nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis von 300 mg betrugen 145,1 ng/ml (63,7) bzw. 241,6 ng h/ml (64,5).
Wiederholungsdosen bei dem empfohlenen Dosierungsregime führten nicht zu einer Akkumulation des Arzneimittels.
Die Absorption von Azacitidin erfolgte rasch, mit einer medianen Tmax von einer Stunde nach Dosisverabreichung.
Die mittlere orale Bioverfügbarkeit relativ zur subkutanen (s.c.) Verabreichung betrug etwa 11 %.
Nahrungseinfluss
Eine fettreiche, kalorienreiche Mahlzeit (ca. 800 bis 1000 Kalorien, 50 % Fettgehalt) hatte keinen Einfluss auf die AUC0-INF und verringerte die Cmax um 21 %.
Distribution
Nach oraler Verabreichung betrug das geometrische Mittel des scheinbaren Verteilungsvolumen 881 l.
Die Plasmaproteinbindung von Azacitidin betrug etwa 6 bis 12 %. Das Blut-Plasma-Verhältnis beträgt etwa 0,3.
Metabolismus
Basierend auf In-vitro-Daten scheint der Metabolismus von Azacitidin nicht durch Cytochrom-P450-Isoenzyme (CYP) vermittelt zu werden.
Azacitidin unterliegt einer spontanen Hydrolyse und einer durch Cytidindeaminase vermittelten Deaminierung. Azacitidin wird zu N-Formylribofuranosylguanylharnstoff und Ribofuranosylguanylharnstoff hydrolysiert. Durch Deaminierung von Azacitidin entsteht 5-Azauridin, das weiter zu 5-Azauracil, N-Formylribofuranosylbiuret und Ribofuranosylbiuret metabolisiert wird. Andere Metaboliten umfassen 5-Azacytosin und D-Ribose. Diese Produkte sind inaktiv.
Elimination
Das geometrische Mittel der scheinbaren Clearance betrug 1242 l/Stunde und das geometrische Mittel der Halbwertszeit betrug etwa 0,5 Stunden.
Nach subkutaner oder oraler Verabreichung betrug die Menge an unverändertem Azacitidin im Urin relativ zur Dosis < 2 %.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Eine leichte Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST > ULN, oder Gesamtbilirubin 1 bis 1,5 × ULN und jegliche AST-Werte) hatte keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Pharmakokinetik von oralem Azacitidin. Die Auswirkung einer mittelschweren bis schweren Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 1,5 × ULN und jegliche AST-Werte) auf die Pharmakokinetik von oralem Azacitidin ist nicht bekannt.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Krebspatienten wurde die Pharmakokinetik von Azacitidin bei sechs Patienten mit normaler Nierenfunktion (CLcr > 80 ml/min) und sechs Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr < 30 ml/min) nach täglicher subkutaner Verabreichung (Tage 1 bis einschliesslich 5) von 75 mg/m2/Tag verglichen. Eine schwere Nierenfunktionsstörung erhöhte die Azacitidin-Exposition um etwa 70 % nach einmaliger und um 41 % nach wiederholter subkutaner Verabreichung. Dieser Anstieg der Exposition korrelierte nicht mit einem Anstieg unerwünschter Ereignisse.
Eine Populations-PK-Analyse nach einer Dosis von 300 mg Onureg ergab, dass Patienten mit leichter (CLcr: ≥60 bis < 90 ml/min, n=117), mittelgradiger (CLcr: ≥30 bis < 60 ml/min, n=56) und schwerer (CLcr: < 30 ml/min, n=3) Nierenfunktionsstörung eine Zunahme der Azacitidin-Plasma-AUC von 19 %, 25 % bzw. 38 % aufwiesen.
Die Auswirkung einer schweren Nierenfunktionsstörung auf Onureg war ähnlich der, die in der oben genannten Studie bezüglich Nierenfunktionsstörungen bei injizierbarem Azacitidin beobachtet wurde (Zunahme der AUC um ~40 %). Da die Azacitidin-Exposition (AUC) nach oraler Verabreichung verglichen mit der Exposition, die nach subkutaner Verabreichung erreicht wird, um etwa 75 % geringer ist, gilt eine Zunahme der Exposition um etwa 40 % nach oraler Verabreichung noch als sicher und verträglich. Daher wird bei Patienten mit leichter, mittelgradiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung von Onureg empfohlen.
Ältere Patienten
In einer Populations-PK-Analyse von 286 AML-Patienten hatte das Alter (46 bis 93 Jahre) keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Onureg. Daher ist unabhängig vom Alter der Patienten keine Dosisanpassung von Onureg erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Es liegen keine Daten vor.
Sonstige intrinsische Faktoren
Eine Populations-PK-Analyse ergab, dass die intrinsischen Faktoren Geschlecht und Körpergewicht (39,3 kg bis 129 kg) keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Azacitidin hatten.
Über die Auswirkungen der ethnischen Zugehörigkeit (weiss [92 %]) auf die Pharmakokinetik von Azacitidin liess sich aufgrund der geringen Anzahl nicht weisser Patienten keine abschliessende Aussage treffen.
Präklinische Daten
In pharmakologischen Studien zur Sicherheit bei Ratten und Hunden kam es in intravenösen Dosisbereichen von 40–240 mg/m2 zu Veränderungen der kardiovaskulären Parameter (erhöhte Herzfrequenz, niedriger Blutdruck, verlängertes QTc-Intervall), einer reduzierten Atemfrequenz sowie einer verringerten Bewegungsaktivität und einem verminderten Muskeltonus. Die Auswirkungen von Azacitidin auf Herzkreislauf-, Atem- und ZNS-Funktionen gingen bei Ratten und Hunden mit signifikanten klinischen Anzeichen einher. In-vitro-Nachbeobachtungsstudien an isolierteren Aorten von Ratten, sowie rechten Vorhöfen und isolierten perfundierten Herzen von Meerschweinchen, zeigten keine Auswirkung auf die Gefässe und das Herz, was nahelegt, dass die Veränderungen in der Herzkreislaufstudie mit Hunden eine indirekte Folge der bei hohen intravenösen Dosen beobachteten Toxizität sind.
In einer 14-tägigen Toxizitätsstudie trat bei Hunden, die orales Azacitidin in Dosen von 8 und 16 mg/m2/Tag erhalten hatten, Mortalität auf. Die maximal verträgliche Dosis (maximum tolerated dose, MTD) der oralen Azacitidin-Gabe betrug 4 mg/m2/Tag. Bei einer oder allen Dosen korrelierte eine Panzytopenie mit Knochenmarkhypoplasie, lymphoider Depletion, Drüsen-/Lumendilatation und Einzelzellnekrose in Schleimhautkrypten von Dünndarm und Dickdarm und/oder centrilobulärer hepatozellulärer Vakuolenbildung. Bei der MTD hatten sich diese Befunde teilweise oder vollständig zurückgebildet.
Mutagenität
Azacitidin ist in Bakterien- und/oder Säugetierzellen sowohl mutagen als auch klastogen und induziert Chromosomenaberrationen in vitro. Das mutagene und klastogene Potential von Azacitidin wurde in In-vitro-Bakteriensystemen (Salmonella-typhimurium-Stämme TA100 und verschiedene Stämme von trpE8, Escherichia-coli-Stämme WP14 Pro, WP3103P, WP3104P und CC103), In-vitro-Vorwärtsgenmutations-Assays mit Mauslymphomzellen und humanen Lymphoblastenzellen und In-vitro-Mikronukleus-Assays mit Maus-L5178Y-Lymphomzellen und Goldhamster-Embryonalzellen untersucht. Die klastogene Wirkung von Azacitidin wurde durch Induktion von Mikronuklei in den L5178Y-Mauszellen und Goldhamster- Embryonalzellen nachgewiesen.
Kanzerogenität
Bei Dosen unterhalb der maximalen empfohlenen klinischen Dosis von 185 mg/m2 (300 mg für eine 60 kg schwere Person) traten bei Tieren Toxizitäten, unter anderem Kanzerogenität, Reproduktionstoxizität und Entwicklungstoxizität, auf.
Die potenzielle Kanzerogenität von Azacitidin wurde bei Mäusen und Ratten untersucht. Azacitidin induzierte bei intraperitonealer (IP) Verabreichung von 2,2 mg/kg (6,6 mg/m2) dreimal wöchentlich über 52 Wochen Tumoren des hämatopoetischen Systems bei weiblichen Mäusen. Bei Mäusen, die über 50 Wochen einmal wöchentlich IP mit 2,0 mg/kg (6,0 mg/m2) Azacitidin behandelt worden waren, wurde eine erhöhte Inzidenz von Tumoren des lymphoretikulären Systems, der Lunge, der Brustdrüse und der Haut beobachtet. In einer Studie zur Kanzerogenität bei Ratten, die zweimal wöchentlich eine Dosis von 15 oder 60 mg/m2 erhalten hatten, zeigte sich eine erhöhte Inzidenz von Hodentumoren im Vergleich zu Kontrollen.
Reproduktionstoxizität
Frühe Embryotoxizitätsstudien an Mäusen zeigten eine Häufigkeit des intrauterinen Embryonaltods von 44 % (erhöhte Resorption) nach einer einzelnen IP-Injektion von 6 mg/m2 Azacitidin an Gestationstag 10. Bei Mäusen, die an oder vor Gestationstag 15 Azacitidin in Dosen von etwa 3 bis 12 mg/m2 erhalten hatten, wurden Entwicklungsanomalien im Gehirn festgestellt.
Bei Ratten war Azacitidin bei intraperitonealer Verabreichung in einer Dosis von 6 mg/m2 an den Gestationstagen 4 bis 8 (nach der Nidation) eindeutig embryotoxisch, auch wenn die Behandlung im Zeitraum vor der Nidation (an den Gestationstagen 1 bis 3) keine nachteiligen Auswirkungen auf die Embryonen hatte. Azacitidin verursachte nach intraperitonealer Verabreichung von ≥1,8 mg/m2 an Gestationstag 1 bis 8 oder nach einer IP-Einzeldosis von 3 bis 12 mg/m2 an Gestationstag 9, 10, 11 oder 12 verschiedene fötale Anomalien bei Ratten. Die fötalen Anomalien umfassten: ZNS-Anomalien (Exenzephalie/Enzephalozele), Anomalien der Gliedmassen (Mikromelie, Klumpfuss, Syndaktylie, Oligodaktylie) und andere (Mikrophthalmie, Mikrognathie, Gastroschisis, Ödem und Rippenanomalien). Azacitidin führte bei Verabreichung in einer Dosis von 3 bis 12 mg/m2 an den Gestationstagen 9 und 10 zum Tod des Fötus: die durchschnittliche Anzahl lebender Tiere pro Wurf war bei der höchsten Dosis an Gestationstag 9 auf 9 % der Kontrolle reduziert.
Die dreitägige Verabreichung von Azacitidin in einer Dosis von 9,9 mg/m2 an männliche Mäuse vor der Paarung mit unbehandelten weiblichen Mäusen führte bei der späteren embryonalen und postnatalen Entwicklung zu einer verminderten Fertilität und einem Verlust an Nachkommen. Die Behandlung von männlichen Ratten mit Dosen von 15 bis 30 mg/m2 dreimal pro Woche für 11 oder 16 Wochen führte zu einer Gewichtsabnahme der Hoden und Nebenhoden, einer verminderten Spermienzahl, begleitet von reduzierten Trächtigkeitsraten und einem erhöhten Embryonenverlust bei verpaarten Weibchen. In einer verwandten Studie führte die 16-wöchige Behandlung männlicher Ratten mit einer Dosis von 24 mg/m2 bei Untersuchung an Gestationstag 2 zu einer Zunahme anomaler Embryonen bei verpaarten Weibchen.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
In der Originalverpackung, nicht über 25°C und für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Die Tabletten nicht teilen, zerkleinern, auflösen oder kauen.
Wenn das Pulver mit der Haut in Kontakt kommt, sofort und gründlich mit Wasser und Seife waschen. Wenn das Pulver mit Schleimhäuten in Kontakt kommt, den Bereich sofort mit Wasser spülen.
Zulassungsnummer
67802 (Swissmedic)
Zulassungsinhaberin
Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen
Stand der Information
September 2021