部份中文博纳吐单抗处方资料（仅供参考）
商品名：Blincyto 38.5mcg Pul
英文名：Blinatumomab
中文名：博纳吐单抗冻干粉注射剂
生产商：Amgen GmbH
药品简介
2018年11月17日，BiTE免疫疗法Blincyto（blinatumomab）获欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）已推荐批准扩大Blincyto单药治疗的适应症，用于首次或第二次完全缓解后微小残留病（MRD）≥0.1%的费城染色体阴性、CD19阳性前体B细胞急性淋巴细胞白血病（pre-B ALL）成人患者的治疗。
Blincyto是全球获批的首个也是唯一一个CD19-CD3双特异性T细胞衔接（BiTE）免疫疗法，同是安进BiTE技术平台诞生的首个双特异性抗体产品，能够通过将肿瘤细胞上的CD19蛋白呈递给T细胞特异表达的CD3蛋白，进而激活免疫系统识别并杀灭肿瘤细胞。
作用机制
Blinatumomab是一种双特异性T细胞接合抗体构建体，可与B谱系细胞表面表达的CD19和T细胞表面表达的CD3特异性结合。它通过将T细胞受体(TCR)复合物中的CD3与良性和恶性B细胞上的CD19 连接起来，激活内源性T细胞。blinatumomab免疫疗法的抗肿瘤活性不依赖于携带特定TCR的T细胞或癌细胞呈递的肽抗原，而是多克隆性质，不依赖于靶细胞上的人类白细胞抗原(HLA)分子。 Blinatumomab介导T细胞和肿瘤细胞之间溶细胞突触的形成，释放蛋白水解酶以杀死增殖和静止的靶细胞。Blinatumomab与细胞粘附分子的瞬时上调、细胞溶解蛋白的产生、炎性细胞因子的释放和T细胞的增殖有关，并导致 CD19+细胞的消除。
适应症
BLINCYTO被指定为治疗CD19阳性复发或难治性B前体急性淋巴细胞白血病(ALL)成人的单一疗法。费城染色体阳性B型前体ALL患者应使用至少2种酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗失败，并且没有其他治疗选择。
BLINCYTO被指定为单一疗法，用于治疗费城染色体阴性CD19阳性B前体ALL成人患者，在第一次或第二次完全缓解且最小残留病灶(MRD)大于或等于0.1%。
BLINCYTO适用于治疗1岁或以上费城染色体阴性CD19阳性B前体ALL的儿科患者的单一疗法，这些患者在接受至少两种先前治疗后难治或复发或接受先前同种异体造血干细胞移植后复发.
用法与用量
治疗应在有治疗血液系统恶性肿瘤经验的医生的指导和监督下开始。接受BLINCYTO治疗的患者应获得患者和护理人员的教育手册和患者卡。
对于复发或难治性B前体ALL的治疗，建议至少在第一个周期的前9天和第二个周期的前2天开始住院治疗。
对于费城染色体阴性MRD阳性B前体 ALL 的治疗，建议至少在第一个周期的前3天和后续周期的前 2 天住院。
对于有临床相关中枢神经系统(CNS)病理病史或存在病史的患者，建议至少在第一个周期的前14天住院。第二个周期建议至少住院2天，临床判断应根据第一个周期对BLINCYTO的耐受性。应谨慎行事，因为已经观察到第一次神经系统事件发生较晚的情况。
对于所有后续周期的开始和重新开始（例如，如果治疗中断4小时或更长时间），建议在医疗保健专业人员的监督下或住院治疗。
BLINCYTO输液袋应准备在24小时、48小时、72小时或96小时内输注。见给药方法。
剂量
复发或难治性B前体ALL患者可能接受2个周期的治疗。一个治疗周期是连续输注28天（4周）。每个治疗周期之间有14天（2周）的无治疗间隔。
根据个体获益-风险评估，在2个治疗周期后达到完全缓解(CR/CRh*) 的患者可以接受最多3个额外周期的BLINCYTO巩固治疗。
推荐的每日剂量按患者体重计算。大于或等于45kg的患者接受固定剂量，对于小于45kg的患者，剂量使用患者的体表面积(BSA)计算。
                          周期1                         后续循环
患者体重
                    第1-7天   第8-28天   第29-42天   第1-28天   第29-42天
大于等于
45公斤             9微克/天， 28微克/天，14天无治    28微克/天，14天无治疗间隔。
（固定剂量）       通过连续   通过连续输 疗间隔。    通过连续输
                   输注。     注。                   注。
小于 45公斤        5mcg/m2/天 通过连续输
（基于BSA的剂量）  通过连续输 注15微克/平            通过连续输注
                   注。       方米/天。              15微克/平方米/天。
             （不超过9微克/天）（不超过28微克/天）  （不超过28微克/天）
术前用药和其他用药建议
在成人患者中，应在每个BLINCYTO治疗周期开始前1小时静脉给予地塞米松20mg。
在儿科患者中，应在BLINCYTO开始前6至12小时（第1周期，第1天）口服或静脉内给予地塞米松10mg/m2（不超过20mg）。随后应在BLINCYTO开始前30分钟内口服或静脉注射地塞米松5mg/m2（第1周期，第1天）。
建议在每个治疗周期的前48小时内使用退热药（例如扑热息痛）以减少发热。
建议在 BLINCYTO 治疗之前和期间进行鞘内化疗预防，以防止中枢神经系统ALL复发。
高肿瘤负荷患者的前期治疗
对于骨髓中白血病原始细胞≥50%或外周血白血病原始细胞计数>15000/微升的患者，用地塞米松治疗（不超过24毫克/天）。
MRD阳性B前体ALL当考虑使用BLINCYTO作为费城染色体阴性MRD阳性B前体ALL的治疗时，可量化的MRD应在经验证的试验中确认，最小灵敏度为10-4。无论选择何种技术，MRD的临床测试都应由熟悉该技术的合格实验室按照完善的技术指南进行。
患者可能接受1个周期的诱导治疗，然后是最多3个额外周期的BLINCYTO巩固治疗。BLINCYTO诱导或巩固的单周期治疗是连续静脉输注28天（4周），然后是14天（2周）无治疗间隔（共42天）。大多数对blinatumomab有反应的患者在1个周期后达到反应。因此，对于在1个治疗周期后没有出现血液学和/或临床改善的患者，继续治疗的潜在益处和风险应由治疗医师评估。
推荐剂量（对于体重至少45kg 的患者）：
      治疗周期
感应周期1
第1-28天      第29-42天
28微克/天    14天无治疗间隔
合并周期2-4
第1-28天      第29-42天
28微克/天    14天无治疗间隔
术前用药和其他用药建议
应在每个BLINCYTO治疗周期开始前1小时静脉注射泼尼松100mg或等效物（例如地塞米松16mg）。建议在每个治疗周期的前48小时内使用退热药（例如扑热息痛）以减少发热。
建议在BLINCYTO治疗之前和期间进行鞘内化疗预防，以防止中枢神经系统ALL复发。
剂量调整
对于接受BLINCYTO的复发或难治性B前体ALL患者和费城染色体阴性MRD阳性B前体ALL患者，在出现以下严重（3级）或生命的情况下，应考虑酌情暂时或永久停止BLINCYTO-威胁性（4级）毒性：细胞因子释放综合征、肿瘤溶解综合征、神经毒性、肝酶升高和任何其他临床相关毒性。
如果在不良事件后中断治疗不超过7天，则继续相同的周期至总共28天的输注，包括该周期中断前后的天数。如果因不良事件造成的中断时间超过7天，则开始新的周期。
如果毒性需要超过14天才能解决，永久终止BLINCYTO，除非在下表中有不同的描述（见原处方资料）。
* 基于NCI不良事件通用术语标准 (CTCAE)4.0版。3级是严重的，4级是危及生命的。
特殊人群
老年
老年患者（≥65岁）无需调整剂量。在≥75岁患者中使用BLINCYTO的经验有限。
肾功能不全
根据药代动力学分析，轻度至中度肾功能不全患者无需调整剂量。尚未在严重肾功能损害患者中研究BLINCYTO的安全性和有效性。
肝功能损害
根据药代动力学分析，预计基线肝功能对博纳吐单抗暴露无影响，无需调整初始剂量。尚未在严重肝受损患者中研究BLINCYTO的安全性和有效性。
儿科人群
BLINCYTO在<1岁儿童中的安全性和有效性尚未确定。没有7个月以下儿童的数据。描述了目前可用的儿童数据。
给药方法
重要提示：不要冲洗BLINCYTO输液管或静脉导管，尤其是在更换输液袋时。更换袋子或输液完成时冲洗会导致剂量过大及其并发症。当通过多腔静脉导管给药时，BLINCYTO应通过专用腔输注。
有关给药前处理和制备药物的说明。
用于输注的BLINCYTO溶液作为连续静脉输注给药，使用输液泵以恒定流速输送长达96小时。用于输注的BLINCYTO溶液必须使用包含无菌、无热原、低蛋白质结合0.2微米在线过滤器的静脉管进行给药。
起始体积(270mL)大于给予患者的体积(240mL)，以考虑静脉管的灌注并确保患者将接受全剂量的BLINCYTO。
根据准备好的袋子上药房标签上的说明以以下恒定输注速率之一输注BLINCYTO溶液：
• 10毫升/小时的输注速度，持续24小时
• 5mL/h的输注速度，持续48小时。
• 3.3mL/h的输注速度，持续 72 小时
• 2.5mL/h的输注速率，持续 96 小时
输液持续时间的选择应由治疗医师考虑输液袋更换的频率来进行。BLINCYTO的目标治疗剂量没有改变。
输液袋更换
出于无菌原因，医疗保健专业人员必须至少每96小时更换一次输液袋。
禁忌症
- 对活性物质或列出的任何赋形剂过敏。
- 母乳喂养。
保质期
未开封的小瓶
5年
重构溶液
化学和物理使用稳定性已在2°C-8°C下24小时或在27°C或更低温度下保持4小时。
从微生物学的角度来看，除非重构方法排除了微生物污染的风险，否则重构溶液应立即稀释。如果不立即稀释，使用中的储存时间和条件由用户负责。
稀释液（配制输液袋）
已证明在 2°C-8°C下可保持10天的化学和物理使用稳定性，或在27°C或更低温度下保持96小时。
从微生物学的角度来看，准备好的输液袋应立即使用。如果不立即使用，使用前的使用中储存时间和条件由用户负责，并且在2°C-8°C下通常不会超过24小时，除非在受控和经过验证的无菌条件下进行稀释.
储存的特别注意事项
冷藏(2°C - 8°C)储存和运输。
不要冻结。
将小瓶存放在原始包装中以避光。
有关药品复溶和稀释后的储存条件。
容器的性质和内容
每个BLINCYTO包装包含1瓶浓缩粉剂和1瓶溶液（稳定剂）：
• 38.5微克blinatumomab粉末，装在小瓶中（I型玻璃），带塞子（弹性橡胶）、密封件（铝制）和翻盖。
• 装有塞子（弹性橡胶）、密封件（铝制）和翻盖的小瓶（I型玻璃）中的10mL溶液。
完整说明资料附件：
https://www.medicines.org.uk/emc/product/5064/smpc
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BLINCYTO 1FL POLV INFUS38,5MCG
AMGEN Srl
Principio attivo:
Eventi neurologici Sono stati osservati eventi neurologici, alcuni dei quali con esito fatale. Gli eventi neurologici di grado 3 (CTCAE versione 4.0)o superiore (severi o pericolosi per la vita)che si sono manifestati in seguito all’inizio della somministrazione di blinatumomab includevano encefalopatia, crisi convulsive, disturbi del linguaggio, disturbi della coscienza, confusione e disorientamento, e disturbi della coordinazione e dell’equilibrio. Tra i pazienti che hanno sperimentato un evento neurologico, il tempo mediano al primo evento è stato entro le prime due settimane di trattamento e la maggior parte degli eventi si è risolta dopo l’interruzione del trattamento ed ha portato raramente all’interruzione del trattamento con BLINCYTO.
I pazienti anziani possono essere più suscettibili agli eventi neurologici gravi come disturbo cognitivo, encefalopatia e confusione.
I pazienti con una storia medica di segni e sintomi neurologici(come capogiro, ipoestesia, iporeflessia, tremore, disestesia, parestesia, compromissione della memoria) hanno evidenziato un’incidenza più elevata di eventi neurologici(come tremore, capogiro, stato confusionale, encefalopatia ed atassia).Tra questi pazienti, il tempo mediano al primo evento neurologico è stato entro il primo ciclo di trattamento.
L’esperienza in pazienti con anamnesi di pregressa o attuale patologia del sistema nervoso centrale(SNC) clinicamente rilevante(ad es., epilessia, crisi convulsive, paresi, afasia, ictus, severi danni cerebrali, demenza, malattia di Parkinson, malattia cerebellare, sindrome organica cerebrale, psicosi) è limitata a causa dell’esclusione di tali soggetti dagli studi clinici.
Esiste la possibilità di un rischio di eventi neurologici più elevato in questa popolazione.
I benefici potenziali del trattamento devono essere accuratamente valutati rispetto al rischio di eventi neurologici e particolare cautela deve essere adottata quando BLINCYTO viene somministrato a questi pazienti.
L’esperienza con blinatumomab in pazienti con documentata LLA attiva del SNC o del liquido cerebrospinale(LCS)è limitata. Si ha tuttavia esperienza di pazienti trattati con blinatumomab nel contesto degli studi clinici dopo l’eliminazione dei blasti a livello di LCS mediante terapia mirata del SNC(ad es.,chemioterapia intratecale).Una volta eliminati i blasti dal LCS, pertanto, è possibile iniziare il trattamento con BLINCYTO.
Si raccomanda di eseguire nei pazienti un esame neurologico prima dell’inizio della terapia con BLINCYTO e di monitorare clinicamente i pazienti per la presenza di segni e sintomi di eventi neurologici(ad es., test di scrittura).
La gestione finalizzata alla risoluzione di tali segni e sintomi può richiedere la sospensione temporanea o l’interruzione definitiva di BLINCYTO (vedere paragrafo 4.2).
In caso di crisi convulsiva, si raccomanda la profilassi secondaria con anticonvulsivanti adeguati(ad es., levetiracetam). Infezioni Nei pazienti trattati con blinatumomab sono state osservate infezioni gravi, incluse sepsi, polmonite, batteriemia, infezioni opportunistiche e infezioni nella sede del catetere vascolare, in taluni casi pericolosi per la vita o fatali.
I pazienti adulti con un performance status ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 2 al basale hanno sperimentato un’incidenza più alta di infezioni gravi rispetto ai pazienti con un performance status ECOG<2.L’esperienza con BLINCYTO in pazienti con infezione non controllata attiva è limitata.
I pazienti trattati con BLINCYTO devono essere sottoposti a monitoraggio clinico per la comparsa di segni e sintomi di infezione e trattati come opportuno. La gestione delle infezioni può implicare l’interruzione momentanea o la sospensione di BLINCYTO (vedere paragrafo 4.2).
Sindrome da rilascio di citochine e reazioni all’infusione In pazienti trattati con BLINCYTO è stata riportata sindrome da rilascio di citochine (CRS), evento che può essere pericoloso per la vita o fatale(grado≥4)(vedere paragrafo 4.8).
Gli eventi avversi gravi che possono essere segni e sintomi di sindrome da rilascio di citochine (CRS) includono piressia, astenia, cefalea, ipotensione, aumento della bilirubina totale e nausea; con frequenza non comune, tali eventi hanno portato alla interruzione di BLINCYTO.
Il tempo mediano all’insorgenza di una sindrome da rilascio di citochine (CRS) è stato di 2 giorni. I pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di segni o sintomi riconducibili a tali eventi.
La coagulazione intravascolare disseminata (CID) e la sindrome da perdita capillare (CLS, ad es., ipotensione, ipoalbuminemia, edema ed emoconcentrazione)sono state comunemente associate alla sindrome da rilascio di citochine(CRS) (vedere paragrafo 4.8).
Nei pazienti con sindrome da perdita capillare si deve intervenire con tempestività. Nel contesto della sindrome da rilascio di citochine sono stati riportati con frequenza non comune episodi di istiocitosi emofagocitica/sindrome da attivazione macrofagica (MAS).
Le reazioni all’infusione possono essere clinicamente indistinguibili dalle manifestazioni di una sindrome da rilascio di citochine (CRS) (vedere paragrafo 4.8).
Le reazioni all’infusione sono state generalmente rapide, con insorgenza nelle 48 ore successive all’inizio dell’infusione.
In alcuni pazienti, tuttavia, sono state riportate reazioni all’infusione con esordio tardivo o nei cicli successivi.
I pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per la comparsa di reazioni da infusione, in particolare contestualmente all’inizio del primo e del secondo ciclo di trattamento, e devono essere opportunamente trattati.
L’uso di antipiretici(ad es., paracetamolo) è raccomandato per aiutare a ridurre la piressia durante le prime 48 ore di ciascun ciclo. Per ridurre il rischio di CRS, è importante iniziare il trattamento con BLINCYTO(ciclo 1, giorni 1-7) alla dose iniziale raccomandata nel paragrafo 4.2.
La gestione di tali eventi può richiedere l’interruzione momentanea o la sospensione di BLINCYTO(vedere paragrafo 4.2).
Sindrome da lisi tumorale In pazienti trattati con BLINCYTO è stata osservata sindrome da lisi tumorale(TLS), evento che può essere pericoloso per la vita o fatale (grado≥ 4).Durante il trattamento con BLINCYTO devono essere adottate misure profilattiche adeguate, tra cui l’idratazione massiva e la terapia anti-iperuricemica (ad es., con allopurinolo o rasburicase), per la prevenzione e il trattamento della sindrome da lisi tumorale(TLS), in particolare nei pazienti con leucocitosi più elevata o un elevato carico tumorale.
I pazienti devono essere attentamente monitorati per segni o sintomi da sindrome da lisi tumorale(TLS), prestando attenzione anche alla funzionalità renale e al bilancio dei fluidi nelle 48 ore immediatamente successive alla prima infusione.Negli studi clinici, i pazienti con danno renale moderato hanno evidenziato un’incidenza aumentata di sindrome da lisi tumorale(TLS), rispetto ai pazienti con danno renale lieve o funzionalità renale nella norma.
La gestione di tali eventi può implicare la momentanea interruzione o la sospensione di BLINCYTO (vedere paragrafo 4.2).
Neutropenia e neutropenia febbrile Eventi di neutropenia e neutropenia febbrile, in taluni casi potenzialmente fatali, sono stati osservati in pazienti trattati con BLINCYTO. I parametri di laboratorio(inclusi conta leucocitaria e conta assoluta dei neutrofili, ma non limitatamente a questi)devono essere monitorati di routine durante l’infusione di BLINCYTO, in particolare durante i primi 9 giorni del primo ciclo e trattati come opportuno.Enzimi epatici elevati Il trattamento con BLINCYTO è stato associato ad aumenti transitori degli enzimi epatici.
La maggior parte degli eventi è stata osservata durante la prima settimana dopo l’inizio del trattamento e non ha richiesto l’interruzione o la sospensione di BLINCYTO (vedere paragrafo 4.8).
Si raccomanda il monitoraggio dei valori di alanina aminotransferasi(ALT), aspartato aminotransferasi (AST), gamma-glutamil transferasi (GGT) e bilirubinemia totale prima dell’inizio e nel corso del trattamento con BLINCYTO, in particolare nelle prime 48 ore dei primi 2 cicli. La gestione di tali eventi può implicare la momentanea interruzione o la sospensione di BLINCYTO (vedere paragrafo 4.2).
Pancreatite In pazienti trattati con BLINCYTO negli studi clinici e nel contesto successivo alla commercializzazione sono stati riportati eventi di pancreatite, pericolosa per la vita o fatale. Una terapia steroidea ad alto dosaggio può aver contribuito, in alcuni casi, alla pancreatite.
I pazienti devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di pancreatite. La valutazione del paziente può includere esame fisico, esami di laboratorio per la valutazione dell’amilasi sierica e della lipasi sierica ed esami strumentali dell’addome, quali ecografia e ulteriori appropriate misure diagnostiche. La gestione della pancreatite può richiedere l’interruzione momentanea o la sospensione di BLINCYTO (vedere paragrafo 4.2).
Leucoencefalopatia, inclusa leucoencefalopatia multifocale progressiva In pazienti trattati con BLINCYTO, studi di risonanza magnetica(RM) dell’encefalo hanno evidenziato modificazioni indicative di leucoencefalopatia, in particolare nei pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia encefalica e chemioterapia anti-leucemica (incluso metotrexato sistemico ad alte dosi o citarabina intratecale).
La rilevanza clinica di tali modificazioni dei reperti di imaging non è nota. A causa del rischio potenziale di leucoencefalopatia multifocale progressiva(PML), i pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi.
In caso di eventi sospetti, valutare l’opportunità di una consulenza neurologica, di una valutazione RM cerebrale e di un esame del liquido cerebrospinale(CSF), vedere paragrafo 4.8. Immunizzazioni La sicurezza dell’immunizzazione con vaccini virali vivi durante o dopo la terapia con BLINCYTO non è stata studiata. La vaccinazione con vaccini virali vivi non è raccomandata per almeno 2 settimane prima dell’inizio della terapia con BLINCYTO, durante il trattamento e fino al ritorno dei valori dei linfociti B nei range di normalità dopo l’ultimo ciclo di trattamento.
A causa della potenziale deplezione dei linfociti B nei neonati a seguito dell’esposizione a blinatumomab durante la gravidanza, i neonati devono essere monitorati per la deplezione dei linfociti B e l’immunizzazione con vaccini virali vivi deve essere rimandata fino a quando la conta dei linfociti B nei neonati è ripristinata (vedere paragrafo 4.6).
Contraccezione Le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante e per almeno le 48ore successive alla fine del trattamento con BLINCYTO (vedere paragrafo 4.6). Errori terapeutici Sono stati osservati errori terapeutici contestualmente al trattamento con BLINCYTO. È molto importante seguire scrupolosamente le istruzioni relative alla preparazione (comprese ricostituzione e diluizione) e alla somministrazione per ridurre al minimo gli errori terapeutici (incluso sottodosaggio e sovradosaggio) (vedere paragrafo 4.2).
Eccipienti con effetti noti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol(23mg) di sodio in un’infusione di 24 ore, cioè essenzialmente “senza sodio”.