近日，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准BRAFTOVI（安可非尼）与西妥昔单抗（ERBITUX）联合使用，用于治疗经FDA批准的试验检测出的具有BRAFV600E突变的转移性癌症（CRC）成年患者。 BRAFTOVI是一种口服小分子激酶抑制剂，靶向BRAF V600E。MAPK信号通路（RAS-RAF-MEK-ERK）中蛋白质的不适当激活已被证明发生在某些癌症中，包括癌症。 在美国，BRAFTOVI与西妥昔单抗联合用于治疗既往治疗后患有BRAFV600E突变的转移性癌症（CRC）的成年患者，如FDA批准的测试所检测到的。 结直肠癌癌症是男性第三常见的癌症，也是女性第二常见的癌症，2018年约有180万例新诊断。仅在美国，2020年估计就有147950人被诊断为癌症或直肠癌，估计每年约有53000人死于这种疾病。据估计，高达15%的转移性结直肠癌患者会发生BRAF突变，这些患者的预后较差。BRAFV600E突变是最常见的BRAF突变，携带BRAFV600E突变的CRC患者的死亡风险是野生型BRAF患者的两倍多。BRAFV600E-突变转移性CRC是一个需求高度未得到满足的领域，因为目前还没有专门针对BRAFV600E-突变转移性结直肠癌患者的批准疗法。 批准日期：2020年4月8日 公司：辉瑞 BRAFTOVI（康奈非尼[encorafenib]）胶囊，口服 美国首次批准：2018年 最近的重大变化 适应症和用法：10/2023 剂量和给药：10/2023 警告和注意事项：10/2023 作用机制 Encorafenib是一种激酶抑制剂，在体外无细胞检测中靶向BRAF V600E以及野生型BRAF和CRAF，IC50值分别为0.35、0.47和0.3nM。BRAF基因的突变，如BRAF V600E，可导致组成型活化的BRAF激酶，从而刺激肿瘤细胞生长。Encorafenib还能够在体外结合其他激酶，包括JNK1、JNK2、JNK3、LIMK1、LIMK2、MEK4和STK36，并在临床可达到的浓度（≤0.9µM）下减少与这些激酶的配体结合。 Encorafenib抑制表达BRAF V600 E、D和K突变的肿瘤细胞系的体外生长。在植入表达BRAF V600E的肿瘤细胞的小鼠中，恩可芬尼布诱导了与RAF/MEK/ERK通路抑制相关的肿瘤消退。 Encorafenib和binimetinib靶向RAS/RAF/MEK/ERK通路中的两种不同激酶。与单独使用任何一种药物相比，在BRAF突变阳性细胞系中，联合使用康奈非尼和比美替尼可产生更大的体外抗增殖活性，在小鼠BRAF V600E突变人黑色素瘤异种移植物研究中，对肿瘤生长抑制具有更大的抗肿瘤活性。此外，与单独使用任何一种药物相比，康奈非尼和比美替尼的组合延缓了小鼠BRAF V600E突变型人黑色素瘤异种移植物耐药性的出现。在BRAF V600E突变型非小细胞肺癌患者衍生的小鼠异种移植物模型中，与单独使用比美替尼相比，康奈非尼和比美替尼联用在抑制肿瘤生长方面具有更大的抗肿瘤活性。与单独使用任何一种药物相比，联合用药也观察到停药后肿瘤生长延迟增加。 在BRAF突变CRC的情况下，诱导EGFR介导的MAPK通路激活已被确定为对BRAF抑制剂产生耐药性的机制。BRAF抑制剂和靶向EGFR的药物的组合已被证明可以在非临床模型中克服这种耐药机制。在突变BRAF V600E的大肠癌癌症小鼠模型中，安可非尼和西妥昔单抗联合用药的抗肿瘤效果大于单独用药。 适应症和用法 BRAFTOVI是一种激酶抑制剂，适用于： •与binimetinib联合使用，用于治疗经美国食品药品监督管理局批准的测试检测到BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。 •与西妥昔单抗联合，用于治疗既往治疗后经FDA批准的测试检测到的具有BRAF V600E突变的转移性癌症（CRC）成年患者。 •与二甲替尼联合使用，用于治疗经FDA批准的试验检测出BRAF V600E突变的转移性癌症（NSCLC）成年患者。 使用限制 BRAFTOVI不适用于治疗野生型BRAF黑色素瘤、野生型BRAF-CRC或野生型BRAF/NSCLC患者。 剂量和给药 •黑色素瘤 o 在开始BRAFTOVI之前，确认肿瘤样本中存在BRAF V600E或V600K突变。 o 推荐剂量为450mg口服，每日一次，与比尼替尼联合使用。 •CRC o 在开始BRAFTOVI之前，确认肿瘤样本中存在BRAF V600E突变。 o 推荐剂量为300mg口服，每日一次，与西妥昔单抗联合使用。 •非小细胞肺癌 o 在开始BRAFTOVI之前，确认肿瘤或血浆样本中存在BRAF V600E突变。 o 推荐剂量为450mg口服，每日一次，与比美替尼联合使用。 •带或不带食物服用BRAFTOVI。 剂型和强度 胶囊：75毫克。 禁忌症 没有。 警告和注意事项 •皮肤和非皮肤新发原发性恶性肿瘤：可能发生。在治疗前、治疗期间和停止治疗后监测恶性肿瘤并进行皮肤病评估。 •BRAF野生型肿瘤的肿瘤促进作用：BRAF抑制剂可增加细胞增殖。 •心肌病：在开始使用BRAFTOVI和binimetinib治疗之前，以及治疗一个月后，然后每2至3个月评估一次左心室射血分数（LVEF）。BRAFTOVI联合比美替尼治疗左心室射血分数低于50%的患者的安全性尚未确定。 •肝毒性：在BRAFTOVI和binimetinib治疗前和治疗期间以及临床指示时监测肝功能检查。 •出血：接受BRAFTOVI和binimetinib治疗的患者可能会发生重大出血事件。 •葡萄膜炎：定期进行眼科评估，并检查是否有任何视觉障碍。 •QT间期延长：在治疗前和治疗期间监测电解质。纠正电解质异常，控制QT间期延长的心脏危险因素。当QTc达到或超过500毫秒时，暂停BRAFTOVI。 •胚胎-胎儿毒性：可能对胎儿造成伤害。建议有生殖潜力的女性对胎儿有潜在风险，并使用有效的非激素避孕方法。 •与单一药物BRAFTOVI相关的风险：如果比美替尼暂时中断或永久停用，请按照建议减少BRAFTOVI的剂量。 •与联合治疗相关的风险：BRAFTOVI适用于与比美替尼或西妥昔单抗联合使用的方案。 不良反应 黑色素瘤：BRAFTOVI联合联用最常见的不良反应（≥25%）是疲劳、恶心、呕吐、腹痛和关节痛。 CRC：BRAFTOVI联合西妥昔单抗最常见的不良反应（≥25%）是疲劳、恶心、腹泻、痤疮样皮炎、腹痛、食欲下降、关节痛和皮疹。 非小细胞肺癌：BRAFTOVI联合比美替尼最常见的不良反应（≥25%）是疲劳、恶心、腹泻、肌肉骨骼疼痛、呕吐、腹痛、视力障碍、便秘、呼吸困难、皮疹和咳嗽。 如需报告可疑的不良反应，请致电1-800-438-1985联系辉瑞股份有限公司或致电1-800-FDA-1088联系FDA或 WWW.FDA。政府/医疗观察。 药物相互作用 •强效或中度CYP3A4抑制剂：避免联合用药。如果不可避免，减少BRAFTOVI剂量。 •强效CYP3A4诱导剂：避免联合用药。 •敏感的CYP3A4底物：避免与CYP3A4基质（包括激素避孕药）合用，因为血浆浓度的降低可能会导致底物的疗效降低。 •转运蛋白：与BRAFTOVI同时使用时，可能需要减少作为OATP1B1、OATP1B3或BCRP底物的药物剂量。 在特定人群中使用 •哺乳期：建议不要母乳喂养。 •具有生殖潜力的男性：BRAFTOVI可能会损害生育能力。 包装供应/储存和处理 BRAFTOVI（安可芬尼）以75mg硬明胶胶囊的形式供应。 75mg：米色盖子上的程式化“A”和白色主体上的“LGX 75mg”，装在纸箱（NDC 70255-025-01）中，每箱装两瓶90粒胶囊（NDC 70155-025-02），装在纸盒（NDC 702 55-025-03）中，每瓶装两瓶60粒胶囊（ND C 70255—025-04）。 储存温度为20°C至25°C（68°F至77°F）；允许在15°C至30°C（59°F至86°F）之间进行短途旅行[见USP受控室温]。如果盖子下的安全密封件损坏或丢失，请勿使用。用原瓶分装。请勿移除干燥剂。防止受潮。保持容器紧闭。 请参阅随附的BRAFTOVI完整处方信息： https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=235dfc38-0f0b-4037-b501-7a9f4294740c
