| 简介：
部分中文西妥昔单抗处方资料（仅供参考）
商品名：Erbitux Infusionslösung
英文名：Cetuximab
中文名：西妥昔单抗冻干粉注射剂
生产商：默克制药
药品简介
2020年06月04日，欧盟委员会（EC）已批准Braftovi（康奈非尼）与Erbitux（西妥昔单抗）联合用药方案（Braftovi二药方案），用于治疗先前已接受过系统疗法但病情进展（经治）、携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌（mCRC）成人患者。
Erbitux (cetuximab) 西妥昔单抗注射液是一种靶向表皮生长因子受体 (EGFR) 的 IgG1单克隆抗体。作为一种单克隆抗体，西妥昔单抗的作用机制不同于标准的非选择性化疗，能特异性地靶向并结合EGFR。这种结合抑制了受体的激活及其后续的信号转导通路，从而减少了肿瘤细胞对正常组织的侵袭以及肿瘤向新部位的扩散。
结直肠癌仍然是全球面临的一项重大健康挑战。它是全球第三大常见癌症，也是癌症相关死亡的第二大主要原因，仅2022年就新增病例192万例，死亡人数约90万。预计未来几十年，病例数将增加85%以上，死亡率将翻一番。在确诊时已发生转移的患者中（约占20%），5年生存率仅为16.2%。
作用机制
西妥昔单抗是一种嵌合单克隆IgG1抗体，专门针对表皮生长因子受体（EGFR）。EGFR信号通路参与细胞存活、细胞周期进展、血管生成、细胞迁移和细胞侵袭/转移的控制。
西妥昔单抗与EGFR的亲和力比内源性配体高约5至10倍。西妥昔单抗阻断内源性EGFR配体的结合，从而抑制受体的功能。它进一步诱导EGFR的内化，这可能导致EGFR的下调。西妥昔单抗还将细胞毒性免疫效应细胞靶向表达EGFR的肿瘤细胞（抗体依赖性细胞介导的细胞毒性，ADCC）。
西妥昔单抗不与属于HER家族的其他受体结合。原癌基因RAS（大鼠肉瘤）的蛋白质产物是EGFR的中心下游信号转导子。在肿瘤中，EGFR激活RAS有助于EGFR介导的增殖、存活和促血管生成因子的产生。
RAS是人类癌症中最常激活的癌基因家族之一。RAS基因在外显子2、3和4的某些热点突变导致RAS蛋白的组成性激活，不依赖于EGFR信号传导。
适应症
Erbitux适用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）表达、RAS野生型转移性癌症患者
•与以伊立替康为基础的化疗联合使用，
•一线联合FOLFOX，
•作为单一药物，用于奥沙利铂和伊立替康治疗失败且对伊立替康不耐受的患者。
有关详细信息，请参阅。
Erbitux适用于头颈部癌症患者的治疗
•结合局部晚期疾病的放射治疗，
•联合铂类化疗治疗复发性和/或转移性疾病。
用法与用量
Erbitux必须在使用抗肿瘤药物经验丰富的医生的监督下服用。在输注过程中以及输注结束后至少1小时内需要密切监测。必须确保复苏设备的可用性。
剂量
在首次输注之前，患者必须在服用西妥昔单抗前至少1小时接受抗组胺药和阿糖皮质激素的预用药。建议在所有后续输注之前服用这种术前用药。
在所有适应症中，Erbitux每周给药一次。初始剂量为每平方米体表面积400mg西妥昔单抗。所有后续的每周剂量均为每平方米250毫克西妥昔单抗。
结直肠癌
在转移性癌症患者中，西妥昔单抗与化疗或单一药物联合使用。在开始使用爱必妥治疗之前，需要野生型RAS（KRAS和NRAS）状态的证据。突变状态应由经验丰富的实验室使用经过验证的检测KRAS和NRAS（外显子2、3和4）突变的测试方法来确定。
有关同时使用的化疗药物的剂量或推荐剂量修改，请参阅这些药品的产品信息。不得在西妥昔单抗输注结束后1小时内给药。
建议继续使用西妥昔单抗治疗，直至基础疾病进展。
癌症
在局部晚期癌症患者中，西妥昔单抗与放射治疗同时使用。建议在放射治疗前一周开始西妥昔单抗治疗，并继续治疗至放射治疗期结束。
对于头部和颈部复发和/或转移性癌症鳞状细胞癌患者，西妥昔单抗与基于铂的化疗联合使用，然后作为维持治疗，直到疾病进展。化疗不得在西妥昔单抗输注结束后1小时内进行。
特殊人群
迄今为止，仅对肾功能和肝功能正常的患者进行了调查。
西妥昔单抗尚未在已有血液系统疾病的患者中进行研究。
老年人不需要调整剂量，但75岁及以上患者的经验有限。
儿科人群
在已批准的适应症中，西妥昔单抗在儿科人群中没有相关用途
给药方法
通过输液泵、重力滴注或注射泵静脉注射5mg/mL的Erbitux（有关操作说明，请参阅）。
初始剂量应缓慢给药，输注速度不得超过5mg/min。建议的输液时间为120分钟。对于随后的每周剂量，建议的输注时间为60分钟。输注速率不得超过10mg/min。
禁忌症
已知对妥昔单抗有严重（3级或4级）超敏反应的患者禁用爱必妥。
对于突变型RAS转移性癌症（mCRC）或RAS mCRC状态未知的患者，Erbitux与含奥沙利铂的化疗联合用药是禁忌的。
在开始联合治疗之前，必须考虑同时使用化疗药物或放射治疗的禁忌症。
保质期
4年
如果溶液按照所述制备，Erbitux 5mg/mL的化学和物理使用稳定性已在25℃下持续48小时。
Erbitux不含任何抗菌防腐剂或抑菌剂。从微生物学的角度来看，产品开封后应立即使用。如果不立即使用，使用前的使用储存时间和条件由用户负责，通常在2至8ºC下不超过24小时，除非在受控和验证的无菌条件下打开。
储存特别注意事项
存放在冰箱中（2℃-8℃）C).
打开后的储存条件。
容器的性质和内容物
20mL或100mL溶液，装在带塞子（卤化丁基橡胶）和无菌（铝/聚丙烯）的小瓶（I型玻璃）中。
包装尺寸为：1小瓶
上市许可持证商
Merck KGaA
请参阅随附Erbitux的完整处方信息：
https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2014/20141205130402/anx_130402_en.pdf
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Erbitux Infusionslösung 100mg/20ml Durchstechflasche 20ml
Fachinformationen
Zusammensetzung
Wirkstoff: Cetuximab (chimärer monoklonaler IgG1-Antikörper, produziert von einer rekombinanten Zelllinie in Maus-Myelomzellen).
Hilfsstoffe: Natrii chloridum, Glycinum, Polysorbatum 80, Acidum citricum monohydricum, Aqua ad iniectabilia.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Infusionslösung: Durchstechflaschen zu 100 mg/20 ml und 500 mg/100 ml Cetuximab (5 mg/ml).
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Zur Behandlung von Patienten mit EGFR (epidermal growth factor receptor) exprimierendem metastasiertem Kolorektalkarzinom mit RAS Wildtyp:
•in Kombination mit FOLFIRI oder FOLFOX
•als Monotherapie, wenn eine Therapie auf Oxaliplatin- und Irinotecan-Basis versagt hat oder eine Irinotecan Intoleranz vorliegt.
In Kombination mit Radiotherapie zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich.
In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil zur Behandlung von Patienten mit rezidivierendem und/oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich.
Dosierung/Anwendung
Allgemeine Dosierungsanweisungen
Die Verabreichung von Erbitux soll stets unter Aufsicht eines in der Anwendung von Antineoplastika erfahrenen Arztes erfolgen.
Der Patient ist während der Infusion und mindestens eine Stunde über deren Ende hinaus engmaschig zu überwachen. Die notwendige Ausrüstung zur Durchführung von Notfallmassnahmen muss verfügbar sein.
Vor der ersten Infusion ist der Patient mindestens 1 Stunde vor der Verabreichung von Cetuximab mit einem Antihistaminikum und einem Kortikosteroid vorzubehandeln. Diese Prämedikation wird auch für alle folgenden Infusionen empfohlen.
Erbitux wird einmal wöchentlich angewendet. Die erste Dosis beträgt 400 mg Cetuximab pro m2 Körperoberfläche. Danach werden einmal wöchentlich 250 mg/m2 Körperoberfläche verabreicht.
Erbitux (5 mg/ml) wird intravenös als Tropfinfusion oder mittels einer Infusionspumpe oder eines Perfusors verabreicht (vgl. Rubrik «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung»). Die Initialdosis sollte langsam mit einer Infusionsgeschwindigkeit von höchstens 5 mg/Min. gegeben werden. Die Mindest-Infusionsdauer für die erste Dosis beträgt damit z.B. bei 1.5 m2 Körperoberfläche 120 Min., bei grösserer Körperoberfläche entsprechend länger. Für die nachfolgenden wöchentlichen Dosen beträgt die empfohlene Infusionsdauer 60 Min. Eine Infusionsgeschwindigkeit von 10 mg Cetuximab/Min., entsprechend 2 ml Erbitux (5 mg/ml) pro Minute, darf nicht überschritten werden.
Kolorektalkarzinom
Cetuximab wird in Kombination mit FOLFIRI bzw. FOLFOX oder als Monotherapie angewendet. Die Begleitmedikation ist frühestens 1 Stunde nach Beendigung der Cetuximab-Infusion zu applizieren.
Es wird empfohlen, Erbitux bis zur Progression der zugrundeliegenden Erkrankung anzuwenden.
Der Nachweis des RAS Wildtypstatus (mit Ausschluss von Mutationen in KRAS und NRAS: Codon 12, 13 in Exon 2; Codon 59, 61 in Exon 3; Codon 117, 146 in Exon 4) muss vor Beginn der Cetuximab-Behandlung durchgeführt werden.
Der Nachweis der RAS Mutation (KRAS und NRAS) sowie derjenige der EGFR-Expression soll mittels einer validierten Testmethode erfolgen.
Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich
Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich wird Erbitux in Kombination mit Radiotherapie angewendet. Es wird empfohlen, die Behandlung mit Erbitux eine Woche vor Beginn der Radiotherapie zu starten und bis zum Ende der Strahlentherapie weiterzuführen. Die Infusion von Erbitux soll vor der Radiotherapie erfolgen.
Bei Patienten mit rezidivierendem und/oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich wird Cetuximab in Kombination mit bis zu 6 Zyklen Cisplatin plus 5-Fluorouracil verabreicht, gefolgt von Cetuximab allein als Erhaltungstherapie bis zur Tumorprogression. Die Begleitmedikation ist frühestens 1 Stunde nach Beendigung der Cetuximab-Infusion zu applizieren.
Dosisanpassungen bei unerwünschten Wirkungen
Bei Patienten, die leichte oder mittelschwere infusionsbedingte Reaktionen (Grad 1-2) entwickeln, kann die Cetuximab-Infusionsrate reduziert werden. Es wird empfohlen, die reduzierte Infusionsrate für die weiteren Applikationen beizubehalten.
Beim Auftreten von schweren infusionsbedingten Reaktionen (Grad 3-4) ist die Cetuximab-Behandlung unverzüglich und dauerhaft abzusetzen, und es sind gegebenenfalls die notwendigen lebenserhaltenden Massnahmen einzuleiten.
Wenn ein Patient eine schwere Hautreaktion (Grad 3-4) entwickelt, muss die Therapie mit Cetuximab unterbrochen werden. Die meisten Hautreaktionen entwickeln sich innerhalb der ersten drei Behandlungswochen. Wenn sich die Reaktion beim ersten Auftreten auf Grad 2 zurückgebildet hat, kann die Behandlung ohne Dosisanpassung wieder aufgenommen werden.
Beim zweiten und dritten Auftreten von schweren Hautreaktionen muss die Cetuximab-Behandlung erneut unterbrochen werden. Wenn sich die Hautreaktion auf Grad 2 zurückgebildet hat, kann die Therapie mit einer niedrigeren Dosis (200 mg/m2 Körperoberfläche nach dem 2. Auftreten und 150 mg/m2 nach dem 3. Auftreten) fortgesetzt werden.
Falls zum vierten Mal schwere Hautreaktionen auftreten oder diese sich während der Therapieunterbrechung nicht auf Grad 2 zurückgebildet haben, muss die Behandlung mit Cetuximab dauerhaft abgebrochen werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
•Erfahrungen zur Behandlung von Patienten mit Nieren- und Leberinsuffizienz liegen nicht vor. Hier ist Erbitux mit Vorsicht anzuwenden.
•Daten zur Wirksamkeit von Erbitux bei Kindern und Jugendlichen liegen nicht vor. Aus einer Phase-I-Studie gingen keine neuen sicherheitsrelevanten Hinweise bei Kindern und Jugendlichen hervor. Eine Anwendung wird hier nicht empfohlen.
•Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig, jedoch liegen nur begrenzte Erfahrungen bei Patienten über 75 Jahren vor. Hier ist Erbitux mit Vorsicht einzusetzen.
Kontraindikationen
•Bekannte schwere Überempfindlichkeitsreaktionen (Grad 3 oder 4) auf Cetuximab oder auf einen der Hilfsstoffe.
•Schwangerschaft und Stillzeit (vgl. auch Fachinformation von Irinotecan).
•Bei mCRC-Patienten mit RAS-Mutationen oder unbekanntem RAS-Mutationsstatus ist die Kombination von Erbitux mit einer Oxaliplatin-haltigen Chemotherapie kontraindiziert (siehe auch Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Infusionsbedingte Reaktionen einschliesslich anaphylaktischer Reaktionen
Häufig können schwere infusionsbedingte Reaktionen einschliesslich anaphylaktischer Reaktionen auftreten, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»). Das Auftreten einer schweren infusionsbedingten Reaktion macht den sofortigen und dauerhaften Abbruch der Behandlung mit Cetuximab erforderlich. Gegebenenfalls sind Notfallmassnahmen zu ergreifen. Einige dieser Reaktionen können anaphylaktischer oder anaphylaktoider Natur sein oder ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) darstellen. Die Symptome können während der ersten Infusion und auch noch mehrere Stunden danach oder bei nachfolgenden Infusionen auftreten. Es wird empfohlen, die Patienten über die Möglichkeit eines derartig verspäteten Einsetzens zu informieren und sie zu instruieren, bei Symptomen oder Anzeichen von infusionsbedingten Reaktionen ihren Arzt zu kontaktieren. Die Symptome können Bronchospasmen, Urtikaria, Blutdruckanstieg oder -abfall, Bewusstlosigkeit oder Schock umfassen. In seltenen Fällen wurden Angina pectoris, Myokardinfarkt oder Herzstillstand beobachtet.
Anaphylaktische Reaktionen können bereits innerhalb weniger Minuten während der ersten Infusion auftreten, z.B. wenn es zu einer Kreuzreaktion zwischen bereits gebildeten IgE-Antikörpern und Cetuximab kommt. Diese Reaktionen gehen häufig mit Bronchospasmus und Urtikaria einher und können trotz Gabe einer Prämedikation auftreten.
Das Risiko für anaphylaktische Reaktionen ist stark erhöht bei Patienten mit einer bekannten Allergie gegen rotes Fleisch oder Zeckenbisse oder positiven Ergebnissen bei Tests auf IgE Antikörper gegen Cetuximab (α-1-3-Galactose). Bei diesen Patienten sollte Cetuximab nur verabreicht werden nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses einschliesslich alternativer Behandlungen und nur unter engmaschiger Überwachung durch gut geschultes Personal mit Zugang zu einsatzbereiter Ausrüstung zur Durchführung von Reanimationen.
Die erste Dosis sollte langsam mit einer Infusionsgeschwindigkeit von höchstens 5 mg/Min. gegeben werden. Dabei müssen alle Vitalparameter mindestens zwei Stunden lang engmaschig kontrolliert werden. Wenn bei der ersten Infusion innerhalb der ersten 15 Minuten eine infusionsbedingte Reaktion auftritt, sollte die Infusion abgebrochen werden. Vor einer erneuten Infusion sollte eine sorgfältige Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses unter Berücksichtigung möglicher, beim Patienten bereits gebildeter, IgE-Antikörper erfolgen.
Kommt es im späteren Verlauf der Infusion oder bei einer nachfolgenden Infusion zu einer infusionsbedingten Reaktion, ist die weitere Behandlung von der Schwere der Reaktion abhängig:
Grad 1: Langsame Infusion unter engmaschiger Überwachung fortsetzen
Grad 2: Langsame Infusion fortsetzen und unverzüglich die Symptome behandeln
Grad 3 und 4: Infusion sofort abbrechen und Symptome intensiv behandeln. Die weitere Anwendung von Cetuximab ist kontraindiziert.
Ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) tritt typischerweise innerhalb einer Stunde nach Infusion auf und geht weniger häufig mit Bronchospasmus und Urtikaria einher. Ein CRS ist normalerweise im Rahmen der ersten Infusion am stärksten ausgeprägt.
Leichte oder mittelschwere infusionsbedingte Reaktionen (vgl. «Unerwünschte Wirkungen») sind sehr häufig und umfassen Symptome wie Fieber, Schüttelfrost, Schwindel oder Atemnot, die in engem zeitlichem Zusammenhang vor allem zur ersten Infusion von Cetuximab stehen. Wenn beim Patienten leichte oder mittelschwere infusionsbedingte Reaktionen auftreten, kann die Infusionsgeschwindigkeit reduziert werden. Es wird empfohlen, auch alle nachfolgenden Infusionen mit der langsameren Infusionsgeschwindigkeit durchzuführen.
Bei Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand und bestehenden Herz-Lungen-Erkrankungen ist besondere Vorsicht geboten.
Erkrankungen der Atemwege
Es traten Fälle einer interstitiellen Lungenerkrankung auf, wobei die meisten Patienten aus der japanischen Bevölkerung stammten. Wenn eine interstitielle Lungenerkrankung diagnostiziert wird, muss die Behandlung mit Cetuximab abgebrochen und der Patient angemessen behandelt werden.
Hautreaktionen
Nebenwirkungen von Cetuximab sind vorwiegend Hautreaktionen, die insbesondere in Kombination mit einer Chemotherapie einen schweren Verlauf nehmen können.
Hautreaktionen können bei über 80% der Patienten auftreten und äussern sich vor allem in akneartigem Hautausschlag und/oder weniger häufig in Pruritus, Hauttrockenheit, Hautabschuppung, Hypertrichose oder Nagelstörungen (z.B. Paronychie). Etwa 15% der Hautreaktionen sind schwerwiegend, darunter einzelne Fälle von Hautnekrosen. Die meisten Hautreaktionen entwickeln sich innerhalb der ersten drei Behandlungswochen. In der Regel bilden sie sich nach Therapieende im Laufe der Zeit ohne Folgeerscheinungen zurück, sofern die empfohlenen Dosierungsanpassungen eingehalten werden (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
Patienten mit durch Cetuximab hervorgerufenen Hautläsionen sind möglicherweise für Superinfektionen (z.B. mit S. aureus) prädisponiert, was Komplikationen wie Cellulitis, Erysipel oder - eventuell mit tödlichem Ausgang - ein SSS-Syndrom (Staphylococcal scalded skin syndrome), eine nekrotisierende Fasziiitis oder eine Sepsis nach sich ziehen kann.
Elektrolytstörungen
Es treten sehr häufig progressiv abnehmende Magnesium-Serumspiegel auf, die zu schwerer Hypomagnesiämie führen können. Die Hypomagnesiämie ist nach Absetzen von Cetuximab reversibel. Ausserdem können Hypokalzämie und als Folge einer Diarrhö Hypokaliämie auftreten; vor allem in Kombination mit Cisplatin kann die Häufigkeit einer schweren Hypokalzämie erhöht sein.
Vor und in regelmässigen Abständen während der Behandlung mit Cetuximab wird eine Bestimmung der Elektrolytwerte im Serum empfohlen. Falls erforderlich wird ein Elektrolytersatz empfohlen.
Neutropenie und damit verbundene infektiöse Komplikationen
Für Patienten, die Cetuximab in Kombination mit Cisplatin erhalten, besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer schweren Neutropenie, die zu nachfolgenden infektiösen Komplikationen wie febriler Neutropenie, Pneumonie oder Sepsis führen kann. Diese Patienten sollten sorgfältig überwacht werden, insbesondere jene, die Hautläsionen, Mukositis oder eine Diarrhö entwickeln (was möglicherweise das Auftreten von Infektionen erleichtert).
Kardiovaskuläre Erkrankungen
Bei der Behandlung von Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich und Kolorektalkarzinomen wurde eine erhöhte Häufigkeit schwerer und gelegentlich tödlich verlaufender kardiovaskulärer Ereignisse und behandlungsbedingter Todesfälle beobachtet.
Bei einer Behandlung mit Cetuximab sollte der kardiovaskuläre Status sowie der Allgemeinzustand der Patienten und eine begleitende Verabreichung kardiotoxischer Substanzen wie beispielsweise Fluoropyrimidine berücksichtigt werden (vgl. Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
Augenerkrankungen
Es wurden Fälle von Keratitis und ulzerativer Keratitis während der Anwendung von Cetuximab berichtet. Patienten, bei denen Anzeichen und Symptome vorliegen, die auf eine Keratitis hindeuten, sollten umgehend einen Augenarzt aufsuchen.
Wenn eine Keratitis diagnostiziert wurde, sollten der Nutzen und die Risiken einer Weiterbehandlung sorgfältig abgewogen werden. Bei Bestätigung der Diagnose einer ulzerativen Keratitis sollte die Behandlung mit Cetuximab unterbrochen oder abgebrochen werden.
Besondere Vorsicht ist empfohlen bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Keratitis, ulzerativer Keratitis oder schwerer Form eines trockenen Auges.
Patienten mit RAS mutiertem Kolorektalkarzinom
Cetuximab sollte bei Patienten mit Kolorektalkarzinom mit RAS Mutation (KRAS oder NRAS: Exon 2: Codon 12, 13; Exon 3: Codon 59, 61; Exon 4: Codon 117,146) oder mit unbekanntem RAS Mutationsstatus nicht angewendet werden. Ergebnisse klinischer Studien zeigen für Tumoren mit RAS Mutationen ein negatives Nutzen-Risiko-Verhältnis unter Behandlung mit Erbitux, insbesondere in Kombination mit FOLFOX mit Verkürzung des Gesamtüberlebens und des progressionsfreien Überlebens sowie Verminderung der Ansprechrate (vgl. Rubrik «Klinische Wirksamkeit»).
Spezielle Patientengruppen
Erbitux wurde bisher nur bei Patienten mit ausreichender Nieren- und Leberfunktion geprüft (Serumkreatinin und/oder Bilirubin ≤1.5fach und/oder Transaminasen ≤5fach des oberen Limits des Normalwerts).
Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Erbitux bei Patienten mit einem oder mehreren der folgenden Laborparameter vor:
•Hämoglobin <9 g/dl
•Leukozytenzahl <3'000/mm3
•Neutrophilenzahl absolut <1'500/mm3
•Thrombozytenzahl <100'000/mm3
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Cetuximab in Kombination mit Radiotherapie zur Behandlung von Patienten mit Kolorektalkarzinom vor.
Interaktionen
Eine formale Interaktionsstudie mit Irinotecan beim Menschen ergab eine unveränderte Pharmakokinetik beider Substanzen bei kombinierter Anwendung. Eine Analyse aller klinischen Studien zeigte, dass die pharmakokinetischen Parameter bei Kombination mit Cisplatin, Paclitaxel, Doxorubicin, Gemcitabin oder Strahlentherapie unverändert blieben.
Es wurden keine weiteren formalen Interaktionsstudien mit Cetuximab beim Menschen durchgeführt.
Schwangerschaft/Stillzeit
Es ist bekannt, dass der epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) bei der Fötalentwicklung eine Rolle spielt. Beobachtungen an Tieren weisen darauf hin, dass Cetuximab und andere IgG1-Antikörper die Plazentarschranke überschreiten. Tierexperimentelle Studien zeigten keine Hinweise auf Teratogenität, jedoch wurde, abhängig von der verabreichten Dosis, eine erhöhte Fehlgeburtshäufigkeit beobachtet (vgl. «Präklinische Daten»). Da nicht genügend Daten zur Anwendung während der Schwangerschaft existieren, darf Erbitux während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Vor einer allfälligen Therapie mit Erbitux ist eine Schwangerschaft auszuschliessen.
Da nicht bekannt ist, ob Cetuximab in die Muttermilch übergeht, sollte während der Therapie und mindestens zwei Monate über deren Ende hinaus nicht gestillt werden.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Wenn behandlungsbedingte Symptome auftreten, die die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen, sollte während deren Dauer auf das Führen von Fahrzeugen und das Bedienen von Maschinen verzichtet werden.
Unerwünschte Wirkungen
Es wurden keine klinisch relevanten geschlechtsspezifischen Differenzen beim Auftreten von unerwünschten Wirkungen beobachtet.
Die nachfolgend aufgelisteten Häufigkeiten der möglichen unerwünschten Wirkungen von Cetuximab sind wie folgt klassifiziert: sehr häufig ≥10%; häufig ≥1%, <10%; gelegentlich ≥0.1%, <1%; selten ≥0.01%, <0.1%; sehr selten inkl. Einzelfälle <0.01%.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Hypomagnesiämie (22-53%) (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Häufig: Hypokalzämie, Anorexie, Dehydratation (insbesondere infolge Diarrhö oder Mukositis).
Störungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen.
Häufigkeit unbekannt: Aseptische Meningitis.
Augenleiden
Häufig: Konjunktivitis.
Gelegentlich: Blepharitis, Keratitis.
Funktionsstörungen des Herzens
Gelegentlich: In Kombination mit Fluoropyrimidinen kardiale Ischämie inkl. Myokardinfarkt und Herzinsuffizienz.
Funktionsstörungen der Gefässe
Gelegentlich: Tiefe Venenthrombose.
Atmungsorgane
Gelegentlich: Lungenembolie.
Selten: Interstitielle Lungenerkrankung.
Gastrointestinale Beschwerden
Sehr häufig: Mukositis (leicht bis mittelschwer: 24-36%), in einigen Fällen mit schwerem Verlauf.
Häufig: Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Epistaxis.
Leber und Galle
Sehr häufig: Anstieg von AST, ALT und AP (35-89%).
Störungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Akneartiger Ausschlag (80%) (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Häufig: Pruritus, trockene Haut, Desquamation, Hypertrichose oder Nagelveränderungen (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»); in Kombination mit Fluoropyrimidinen Hand-Fuss Syndrom.
Sehr selten/Einzelfälle: Stevens-Johnson-Syndrom/toxisch epidermale Nekrolyse, Hautnekrosen.
Häufigkeit unbekannt: Superinfektionen von Hautläsionen (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), die Komplikationen wie subkutane Entzündung und Nekrose, Erysipel oder - eventuell mit tödlichem Ausgang - ein SSS-Syndrom (Staphylococcal scalded skin syndrome), eine nekrotisierende Fasziitis oder Sepsis nach sich ziehen können.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Sehr häufig: Leichte oder mittelschwere infusionsbedingte Reaktionen (7-16%) (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») mit Symptomen wie Fieber, Schüttelfrost, Schwindel oder Atemnot.
Häufig: Schwere infusionsbedingte Reaktionen, in einigen Fällen mit tödlichem Verlauf (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Fatigue.
Kombinationstherapie mit Chemotherapeutika
Bei Anwendung von Cetuximab in Kombination mit Chemotherapeutika sind auch deren Arzneimittelinformationen zu beachten.
In Kombination mit platin-basierter Chemotherapie kann die Häufigkeit einer schweren Leukopenie oder einer schweren Neutropenie erhöht sein. Dies führt - im Vergleich zu einer alleinigen platin-basierten Chemotherapie - möglicherweise zu einer höheren Inzidenz infektiöser Komplikationen wie febriler Neutropenie, Pneumonie oder Sepsis (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kombinationsbehandlung mit Strahlentherapie
Die bei Kombination mit lokaler Radiotherapie des Kopf-Hals-Bereichs zusätzlich aufgetretenen unerwünschten Wirkungen (wie Mukositis, Strahlendermatitis, Dysphagie oder Leukopenie, hauptsächlich in Form einer Lymphozytopenie) waren typisch für Strahlentherapie. In einer randomisierten, kontrollierten klinischen Studie mit 424 Patienten traten schwere akute Strahlendermatitis und Mukositis sowie verzögerte bestrahlungsbedingte Nebenwirkungen etwas häufiger bei Patienten auf, die eine Bestrahlung in Kombination mit Cetuximab erhielten, als bei Patienten, die nur eine Strahlentherapie erhielten.
Überdosierung
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit Cetuximab Einzeldosen über 400 mg/m2 Körperoberfläche, resp. mit wöchentlichen Dosen über 250 mg/m2 Körperoberfläche vor. In klinischen Studien mit 2-wöchentlichen Dosen bis zu 700 mg/m2 stimmte das Sicherheitsprofil mit jenem im Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen» überein.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: L01XC06
Pharmakotherapeutische Gruppe
Antineoplastischer Wirkstoff, monoklonaler Antikörper
Wirkungsmechanismus
Cetuximab ist ein rekombinanter, chimärer, monoklonaler IgG1-Antikörper, der spezifisch gegen den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) gerichtet ist.
In vitro sowie in vivo Studien haben den Beitrag der EGFR-Signalübertragung zur Entwicklung von Malignität bei gewissen Tumorerkrankungen bestätigt. Die EGFR-Signalübertragung ist beteiligt an der Kontrolle der Überlebensfähigkeit von Zellen, an Zellzyklusprogression, Angiogenese, Zellmigration und zellulärer Invasion/Metastasierung. Die Expression von EGFR und seinen zugehörigen Liganden in Tumoren wurde mit schlechter Prognose, verminderter Überlebenszeit und/oder erhöhter Bildung von Metastasen in Verbindung gebracht.
Cetuximab bindet an den EGFR mit einer ungefähr 5-10fach höheren Bindungsaffinität als endogene Liganden und hemmt durch Blockade der Bindung von endogenen EGFR-Liganden die Funktion des Rezeptors. Es induziert die Internalisation des EGFR, was zur Downregulation des Rezeptors führen kann.
Durch Cetuximab als IgG1-Antikörper kann auch eine ADCC (antibody dependent cell-mediated cytotoxicity) induziert werden und weiterhin wird die Beteiligung von NK-Zellen (natürlichen Killerzellen) bei der Tumorlyse angenommen.
Cetuximab bindet nicht an andere Rezeptoren der HER-Familie (human epidermal receptor). Die EGFR-vermittelte Signalübertragung erfolgt über RAS: Mutationen an gewissen Schlüsselstellen der RAS-Gene (KRAS oder NRAS: Exon 2: Codon 12, 13; Exon 3: Codon 59, 61; Exon 4: Codon 117, 146) führen zu einer konstitutiven Aktivierung der RAS Proteine, unabhängig von der EGFR Signalwirkung.
Neue Daten zeigen, dass bei Patienten mit RAS Wildtyp mCRC die Wahrscheinlichkeit signifikant höher ist von einer Behandlung mit Cetuximab oder von einer Kombinationsbehandlung von Cetuximab mit Chemotherapie zu profitieren.
Retrospektive Analysen aus Tumorgewebe haben gezeigt, dass Patienten mit RAS Mutationen (KRAS oder NRAS: Exon 2: Codon 12, 13; Exon 3: Codon 59, 61; Exon 4: Codon 117, 146) nicht von der Therapie mit Erbitux profitieren.
Pharmakodynamik
Sowohl in vitro als auch in vivo hemmt Cetuximab die Proliferation von EGFR-exprimierenden humanen Tumorzellen und induziert deren Apoptose. In vitro hemmt Cetuximab die Produktion von Angiogenesefaktoren durch die Tumorzellen und blockiert die endotheliale Zellmigration. In vivo verhindert es die Expression von Angiogenesefaktoren durch die Tumorzellen und bewirkt eine Verringerung der Tumor-Neo-Vaskularisation und Metastasierung.
In vitro ist Cetuximab ein Mediator von Antikörper-abhängiger zellulärer Zytotoxizität. Deshalb können Patienten mit EGFR-exprimierenden Tumoren neben der inhibitorischen Wirkung auf die Signalübertragung des Rezeptors auch von diesem immunstimulierenden Effekt von Cetuximab profitieren.
Immunogenität
Die Bildung humaner antichimärer Antikörper (HACA) ist ein klassenspezifischer Effekt monoklonaler chimärer Antikörper. Messbare HACA-Titer traten bei 3.4% (Inzidenz zwischen 0-9.6%) der untersuchten Patienten in den Zielindikationsstudien auf. Eine neutralisierende Wirkung gegenüber Cetuximab wurde jedoch nicht beobachtet. Das Auftreten von HACA stand nicht im Zusammenhang mit dem Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen oder anderen unerwünschten Wirkungen, die mit Cetuximab in Verbindung gebracht werden.
Klinische Wirksamkeit
Kolorektalkarzinom
EMR 62 202-013: Randomisierte Studie bei Patienten mit mCRC ohne Vorbehandlung der metastasierenden Erkrankung, in der die Kombination von Cetuximab und Irinotecan plus 5-Fluorouracil/Folinsäure (5-FU/FA) (599 Patienten) mit Chemotherapie allein (599 Patienten) verglichen wurde. Es wurde eine retrospektive Analyse auf den RAS Status durchgeführt. Die RAS mutierte Population besteht aus Patienten mit bekannten KRAS Mutationen sowie zusätzlich identifizierten RAS Mutationen. Für die Bestimmung des RAS Status wurden aus Tumorproben zusätzlich zu den bekannten Mutationen im KRAS-Gen (Exon 2: Codon 12, 13) weitere Mutationen in RAS-Genen (KRAS: Exon 3: Codon 59, 61; Exon 4: Codon 117, 146 und NRAS: Exon 2: Codon 12, 13; Exon 3: Codon 59, 61; Exon 4: Codon 117, 146) untersucht. Die Anzahl der analysierbaren RAS Wildtyp Patienten betrug in der Erbitux plus FOLFIRI Gruppe 178 Patienten und in der Gruppe mit FOLFIRI alleine 189 Patienten.
KI = Konfidenzintervall, FOLFIRI = Irinotecan plus 5-FU/FA-Dauerinfusion, ORR = objektive Ansprech- bzw. Remissionsrate (Patienten mit Voll- oder Teilremission), OS = Gesamtüberlebenszeit, PFS = progressionsfreie Überlebenszeit
Erbitux in Kombination mit FOLFIRI zeigte im Vergleich zur Chemotherapie bei RAS Wildtyp Patienten eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens, der progressionsfreien Überlebenszeit (PFS) und der objektiven Ansprechrate.
In der Untergruppe der Patienten mit RAS Mutationen konnte kein Benefit für die Kombinationsbehandlung mit Erbitux festgestellt werden.
EMR 62 202-047: Randomisierte Studie bei Patienten mit mCRC ohne Vorbehandlung der metastasierenden Erkrankung, in der die Kombination von Cetuximab und Oxaliplatin plus 5-Fluorouracil-/Folinsäure-Infusionen (5-FU/FA) (169 Patienten) mit der entsprechenden Chemotherapie allein (168 Patienten) verglichen wurde. Es wurde eine retrospektive Analyse auf den RAS Status durchgeführt. Die RAS mutierte Population besteht aus Patienten mit bekannten KRAS Mutationen sowie zusätzlich identifizierten RAS Mutationen:
Für die Bestimmung des RAS Status wurden aus Tumorproben zusätzlich zu den bekannten Mutationen im KRAS-Gen (Exon 2: Codon 12, 13) weitere Mutationen in RAS-Genen (KRAS: Exon 3: Codon 59, 61; Exon 4: Codon 117, 146 und NRAS: Exon 2: Codon 12, 13; Exon 3: Codon 59, 61; Exon 4: Codon 117, 146) untersucht. Die Anzahl der analysierbaren RAS Wildtyp Patienten betrug in der Erbitux plus FOLFOX Gruppe 38 Patienten und in der Gruppe mit FOLFOX alleine 49 Patienten.
KI = Konfidenzintervall, FOLFOX4 = Oxaliplatin plus 5-FU/FA-Dauerinfusion, ORR = objektive Ansprech- bzw. Remissionsrate (Patienten mit Voll- oder Teilremission), OS = Gesamtüberlebenszeit, PFS = progressionsfreie Überlebenszeit, NA = nicht abschätzbar
CA225006: In dieser randomisierten Studie an Patienten mit mCRC, die eine Ersttherapie mit Oxaliplatin und Fluoropyrimidin für mCRC erhalten hatten, wurde Cetuximab in Kombination mit Irinotecan (n=648) im Vergleich zu Irinotecan allein (n=650) angewendet. 64% der Patienten, deren KRAS Mutationsstatus des Tumors bestimmt wurde, hatten KRAS Wildtyp Tumoren.
In dieser Studie konnte kein signifikanter Unterschied in der Gesamtüberlebenszeit gezeigt werden. Bei Tumorprogression im Irinotecan-Monotherapie-Arm erhielten 46.9% der Patienten anschliessend eine Cetuximab-basierte Therapie, was sehr wahrscheinlich die Überlebensresultate beeinflusste. Im Kombinationstherapiearm war die Gesamtansprechrate signifikant erhöht (16.4% vs 4.2%) und das progressionsfreie Überleben signifikant verlängert (3.98 vs 2.56 Monate). Da jedoch keine unabhängige Bewertung der bildgebenden Daten durchgeführt wurde, sollten diese Resultate mit Bedacht interpretiert werden. 23% der Patienten konnten retrospektiv auf KRAS ausgewertet werden, davon waren 64% KRAS Wildtyp. Bei dieser Untergruppe war die Ansprechrate 10.3% vs 7.4% und das progressionsfreie Überleben 3.98 vs 2.79 Monate. Im PFS ist nur ein Vorteil bei KRAS Wildtyp zu erkennen.
Die Monotherapie (CA225025) wurde in einer gegen Best Supportive Care (BSC) kontrollierten Studie in Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom nach Vortherapie mit Oxaliplatin, Irinotecan und 5-FU untersucht (287 Patienten Cetuximab Monotherapie plus BSC vs 285 Patienten BSC). Auf KRAS wurden zwei Drittel der Patienten analysiert. Innerhalb der für den KRAS-Status auswertbaren Patientengruppe betrug der Anteil der Patienten mit KRAS Wildtyp-Tumoren 58%. Der Anteil an Respondern ist in den als KRAS Wildtyp charakterisierten Patienten 12.8%, das OS 9.5 vs 4.8 Monate und das PFS 3.7 vs 1.9 Monate. In der Untergruppe KRAS Mutationen wurde mit 4.5 vs 4.6 Monaten kein Überlebensvorteil gezeigt.
EMR 62 202-007: Diese randomisierte Studie verglich die Kombination Cetuximab/Irinotecan (n=218) mit der Cetuximab Monotherapie (n=111). Bei der Kombinationstherapie wurde Irinotecan wie folgt appliziert: 125 mg/m2 Körperoberfläche pro Woche während 4 Wochen, gefolgt von 2 Wochen Pause, oder 180 mg/m2 alle zwei Wochen, oder 350 mg/m2 alle 3 Wochen, oder modifizierte Dosen gemäss der entsprechenden Fachinformation von Irinotecan. Mehr als die Hälfte der Kombinations-Patienten wurde mit dem Irinotecan-Regime von 180 mg/m2 alle 2 Wochen therapiert. Die Ansprechrate betrug 22.9% vs 10.8%, die TTP (time to progression) 4.1 vs 1.5 Monate und die OS (Gesamtüberlebenszeit) 8.6 vs 6.9 Monate.
Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich
Über 90% der Plattenepithelkarzinome im Kopf-Hals-Bereich überexprimieren EGFR.
Kombinationsbehandlung von Cetuximab mit Radiotherapie für lokal fortgeschrittenes Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich
Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich (Stadium III oder IV, Oropharynx, Hypopharynx, Larynx) in Kombination mit Radiotherapie:
In der randomisierten Studie (EMR 62 202-006) wurde die Wirksamkeit der Kombination von Cetuximab mit Radiotherapie (211 Patienten) mit Radiotherapie alleine (213 Patienten) verglichen. Der Beginn der Cetuximab-Behandlung erfolgte eine Woche vor Start der Radiotherapie und die Cetuximab-Therapie wurde während der gesamten Strahlentherapie beibehalten. Die Dosierung von Cetuximab erfolgte gemäss «Dosierung/Anwendung».
Nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 60 Monaten verlängerte die Kombination von Cetuximab mit Radiotherapie die lokoregionäre Tumorkontrolle gegenüber der alleinigen Radiotherapie im Median um 9.5 Monate (24.4 vs 14.9 Monate, HR 0.68, p=0.005). Auch zeigte Cetuximab in Kombination mit Radiotherapie im Vergleich zu Radiotherapie alleine eine signifikante Verbesserung des medianen Gesamtüberlebens (OS) von 29.3 Monaten auf 49.0 Monate (HR 0.73, p=0.018).
Die 1-, 2-, 3- und 5-Jahresüberlebensraten unter Therapie mit Cetuximab plus Radiotherapie waren konsistent höher im Vergleich zu den entsprechenden Überlebensraten unter Radiotherapie alleine (77.6% vs 73.8% nach 1 Jahr, 62.2% vs 55.2% nach 2 Jahren, 54.7% vs 45.2% nach 3 Jahren und 45.6% vs 36.4% nach 5 Jahren).
Patienten mit einer guten Prognose, angezeigt durch Tumor-Klassifizierung, Karnofsky Performance Status (KPS) und Alter, hatten einen stärker ausgeprägten Vorteil, wenn Cetuximab zusätzlich zur Bestrahlung angewendet wurde. Kein klinischer Vorteil konnte für Patienten ≥65 Jahre und solche mit einem KPS ≤80 gezeigt werden.
Kombinationsbehandlung von Cetuximab mit einer Platin-basierten Chemotherapie für rezidivierendes und/oder metastasiertes Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich
In der vergleichenden Studie EMR 62-202-002 (EXTREME) wurden 442 Patienten mit rezidivierendem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich eingeschlossen, bei denen lokale Massnahmen wie Operation oder Strahlentherapie nicht mehr in Frage kamen und bei welchen eine Chemotherapie als Teil der Gesamttherapie mehr als 6 Monate zurücklag. Die Kombinationen Cisplatin plus 5-FU oder Carboplatin plus 5-FU wurden entweder allein oder zusammen mit Cetuximab über bis zu 6 Zyklen verabreicht. Im Primärendpunkt Gesamtüberleben ergab sich eine Differenz für Cetuximab plus Chemotherapie vs Chemotherapie allein von 10.1 vs 7.4 Monaten, HR 0.797 (CI95% 0.644, 0.986), p=0.036. Das progressionsfreie Überleben unterschied sich mit 5.6 vs 3.3 Monaten, p <0.0001 und die Ansprechrate mit 35.6% vs 19.5%, p=0.0001.
Der Nutzen einer Kombination von Cetuximab mit Cisplatin/5-FU in Bezug auf die Gesamtüberlebenszeit war stärker ausgeprägt als derjenige mit Carboplatin/5-FU: In der Cisplatinuntergruppe betrug das Gesamtüberleben bei Cetuximab plus Chemotherapie vs Chemotherapie allein 10.6 vs 7.3 Monate HR 0.69 (CI95% 0.53, 0.91), in der Carboplatinuntergruppe 9.7 vs 8.3 Monate HR 0.98 (CI95% 0.69, 1.41). Die Kombination mit Carboplatin in dieser Patientenpopulation wird daher nicht empfohlen.
Pharmakokinetik
Absorption
Cetuximab wird intravenös appliziert.
Distribution
Die Pharmakokinetik von Cetuximab wurde nach Verabreichung als Monotherapie oder in Kombination mit gleichzeitiger Chemo- oder Strahlentherapie in klinischen Studien untersucht. Nach intravenöser Infusion von wöchentlichen Cetuximab Dosen von 5 bis 500 mg/m2 Körperoberfläche erwies sich die Pharmakokinetik als dosisabhängig.
Nach Applikation der ersten Dosis von 400 mg Cetuximab pro m2 entsprach das mittlere Verteilungsvolumen annähernd dem Intravasalraum von 2.9 l/m2 (1.5-6.2 l/m2). Die Cmax betrug im Mittel 185 ± 55 μg/ml. Die mittlere Clearance hat 0.022 l/h/m2 Körperoberfläche betragen. Die Eliminationshalbwertszeit betrug im angestrebten Dosisbereich 70-100 Stunden.
Die Serumkonzentration erreichte nach dreiwöchiger Monotherapie stabile Werte. Die durchschnittlichen Maximalkonzentrationen betrugen 155.8 μg/ml (Woche 3) und 151.6 μg/ml (Woche 8), während die durchschnittlichen Minimalkonzentrationen 41.3 μg/ml bzw. 55.4 μg/ml betrugen.
In einer Kombinationsstudie mit Irinotecan lagen die mittleren Minimalkonzentrationen von Cetuximab in Woche 12 bei 50.0 μg/ml und in Woche 36 bei 49.4 μg/ml.
Metabolismus/Elimination
Es wurden verschiedene Abbauwege beschrieben, die beim Metabolismus von Antikörpern mitwirken. Alle diese Wege beinhalten die Biodegradation des Antikörpers zu kleineren Molekülen, wie beispielsweise kleine Peptide oder Aminosäuren.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Basierend auf allen verfügbaren Daten konnte keine Beeinflussung der Parameter durch Alter, Rasse, Geschlecht, renalen oder hepatischen Status festgestellt werden.
Erbitux wurde bisher nur bei Patienten mit ausreichender Nieren- und Leberfunktion angewendet (Serumkreatinin und/oder Bilirubin ≤1.5fach und/oder Transaminasen ≤5fach des oberen Limits des Normalwerts).
Präklinische Daten
Dosis-abhängige Hautveränderungen, welche bereits bei Dosierungen auftraten, die äquivalent zu der beim Menschen angewendeten Dosierung sind, waren die Hauptbefunde einer chronischen Toxizitätsstudie sowie einer embryo-fötalen Entwicklungsstudie an Affen.
Eine embryo-fötale Toxizitätsstudie an Affen ergab keine Hinweise auf Teratogenität, jedoch wurde dosisabhängig eine erhöhte Inzidenz von Aborten beobachtet.
Präklinische Daten bezüglich Genotoxizität und lokaler Verträglichkeit, einschliesslich unbeabsichtigter Verabreichung auf anderem als dem vorgeschriebenen Applikationsweg (i.v. Infusion), zeigten keine speziellen Risiken für den Menschen.
Es wurden keine formalen Tierstudien zur Untersuchung des karzinogenen Potentials von Cetuximab oder zur Untersuchung von dessen Effekt auf die männliche und weibliche Fertilität durchgeführt.
Es wurden keine toxikologischen Studien mit der Kombination von Cetuximab und Chemotherapeutika durchgeführt.
Zum Einfluss von Cetuximab auf die Wundheilung liegen keine präklinischen Daten vor. In präklinischen Wundheilungsmodellen verzögerte die Gabe von EGFR-selektiven Tyrosinkinaseinhibitoren jedoch die Wundheilung.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Dieses Arzneimittel darf nur mit der Infusionslösung gemischt werden, die in der Rubrik «Hinweise für die Handhabung» aufgeführt ist. Es muss eine separate Infusionslinie verwendet werden.
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Keine bekannt.
Haltbarkeit
Erbitux darf nur bis zu dem mit EXP auf der Packung bezeichneten Datum verwendet werden.
Nach Verdünnung der Lösung gemäss «Hinweise für die Handhabung» ist Erbitux bei 25 °C über 48 Stunden chemisch und physikalisch stabil.
Erbitux enthält kein Konservierungsmittel und ist nach Anbruch der Durchstechflasche und Verdünnung der Lösung zum sofortigen Verbrauch bestimmt, es sei denn, die benutzte Methode schliesst das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus.
Besondere Lagerungshinweise
In der Originalverpackung im Kühlschrank (2-8 °C) und für Kinder unerreichbar lagern.
Hinweise für die Handhabung
Erbitux (5 mg/ml) kann unverdünnt oder mit steriler Natriumchloridlösung 0.9% gemischt als Tropfinfusion oder mittels einer Infusionspumpe oder eines Perfusors verabreicht werden. Hierfür können für die erste Dosis kommerziell erhältliche NaCl-Lösungen bis zu 500 ml, für die nachfolgenden wöchentlichen Gaben solche bis zu 250 ml verwendet werden.
Die Initialdosis sollte langsam mit einer Infusionsgeschwindigkeit von höchstens 5 mg/Min. gegeben werden. Bei allen weiteren Infusionen darf eine Infusionsgeschwindigkeit von 10 mg/Min., entsprechend 2 ml Erbitux (5 mg/ml) pro Minute nicht überschritten werden.
Die Mindest-Infusionsdauer für die erste Dosis beträgt damit z.B. bei 1.5 m2 Körperoberfläche 120 Min., bei grösserer Körperoberfläche entsprechend länger. Für die wöchentlichen nachfolgenden Dosen beträgt die empfohlene Infusiondauer 60 Min. Es ist in jedem Falle eine separate Infusionslinie zu verwenden, die am Ende der Infusion mittels steriler physiologischer Kochsalzlösung (0.9%) für Injektionszwecke gespült werden muss.
Um eine mikrobielle Kontamination des Arzneimittels zu vermeiden, muss die Vorbereitung und Anwendung von Erbitux unter aseptischen Bedingungen erfolgen.
Erbitux (5 mg/ml) ist mit folgenden Materialien kompatibel:
•Infusionsbeutel aus: Polyethylen, Polyvinylchlorid, Ethylvinylazetat
•Infusions-Sets aus: Polyethylen, Ethylvinylazetat, Polyvinylchlorid, thermoplastisches Polyolefin, Polyurethan
•Spritzen aus: Polypropylen (für Perfusor)
Erbitux (5 mg/ml) sollte wie folgt vorbereitet werden:
•Mittels Tropfinfusion oder Infusionspumpe: Das erforderliche Volumen von Erbitux wird berechnet und ein Infusionsbeutel mit steriler Natriumchloridlösung 0.9% von angemessener Grösse bereitgelegt. Ein adäquates Volumen Natriumchloridlösung 0.9% wird aus dem Infusionsbeutel mittels geeigneter steriler Spritze mit Kanüle entfernt. Auf eine geeignete sterile Spritze wird eine sterile Kanüle aufgesetzt und Erbitux aus der Durchstechflasche aufgezogen (keine Spikes benützen) und in den vorbereiteten Infusionsbeutel eingebracht. Dieses Vorgehen wird bis zum Erreichen des berechneten Volumens von Erbitux wiederholt. Danach wird der Infusionsschlauch angebracht und mit Erbitux oder steriler Natriumchloridlösung 0.9% gefüllt, bevor die Infusion begonnen wird.
•Mittels Perfusor: Auf eine geeignete sterile Spritze wird eine sterile Kanüle aufgesetzt und die benötigte Menge Erbitux aus der Durchstechflasche aufgezogen. Die Kanüle wird entfernt und die Spritze in den Perfusorschlitten eingesetzt. Nun wird die Infusionslinie an der Spritze angebracht, die Infusionsgeschwindigkeit eingestellt und der Infusionsschlauch mit Erbitux oder steriler Natriumchloridlösung 0.9% benetzt. Die Infusion wird gestartet. Dieses Vorgehen wird solange wiederholt, bis das errechnete Volumen infundiert ist.
Die in Rubrik «Dosierung/Anwendung» beschriebenen Massnahmen sind zu beachten.
Zulassungsnummer
56072 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
Merck (Schweiz) AG, Zug.
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附件:
20113920485716.pdf |
