部份中文易普利姆玛处方资料（仅供参考）
英文名：Ipilimumab
商品名：Yervoy
中文名：伊匹单抗冻干粉注射剂
生产商：百时美施贵宝
药品简介
近日，PD-1/PD-L1免疫组合疗法Opdivo+Yervo在欧盟支持批准Opdivo+Yervoy组合用于晚期（不可切除性或转移性）黑色素瘤成人患者的治疗。
Opdivo和Yervoy均属于肿瘤免疫疗法，通过靶向免疫系统中特定的调控元件，利用人体自身的免疫系统对抗肿瘤。Opdivo能够结合至活化T细胞上表达的免疫检查点受体PD-L1，阻断该通路使免疫系统攻击肿瘤。Yervoy则能够有效阻断细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）与其配体CD80/CD86的相互作用，增强T细胞的活化和增殖。
作用机理
细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）是T细胞活性的关键调节剂，伊匹木单抗是一种CTLA-4免疫检查点抑制剂，可阻断CTLA-4途径诱导的T细胞抑制信号，从而增加反应性T效应细胞，动员起来直接对肿瘤细胞进行T细胞免疫攻击； CTLA-4阻断作用还可以降低T调节细胞功能，这可能有助于抗肿瘤免疫反应；依匹木单抗可以选择性地消耗T-肿瘤部位的调节性细胞，导致肿瘤内T效应子/ T调节性细胞比例增加，从而驱动肿瘤细胞死亡。
适应症
黑色素瘤
YERVOY作为单药治疗可用于治疗成人和12岁及以上青少年的晚期（不可切除或转移性）黑色素瘤。
YERVOY与nivolumab结合可用于治疗成人晚期（不可切除或转移性）黑色素瘤。
相对于nivolumab单药治疗，仅在肿瘤PD-L1表达低的患者中才能确定nivolumab与ipilimumab联合治疗的无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）的提高。
肾细胞癌（RCC）
YERVOY与nivolumab联合用于成人中/低危晚期肾细胞癌的一线治疗。
非小细胞肺癌（NSCLC）
YERVOY联合nivolumab和2个周期的铂类化疗联合用于一线治疗转移性非小细胞肺癌的成年人，这些成年人的肿瘤没有致敏的EGFR突变或ALK易位。
用法与用量
YERVOY作为单一疗法
黑色素瘤
12岁及以上的成人和青少年
推荐的YERVOY诱导方案为每3周90分钟内静脉注射3mg/kg，共4剂，患者应接受耐受的整个诱导方案（4剂），无论是否出现新病灶或现有病灶的生长，应仅在诱导治疗完成后评估肿瘤反应。
YERVOY与nivolumab组合
黑色素瘤
推荐剂量为3mg/kg易普利姆玛联合前3剂，每3周静脉给予1mg/kg易普利姆玛，然后进行第二阶段，即每2周静脉给予易普利姆玛240mg或每4周480毫克，如表1所示。对于单药治疗阶段，应服用首剂nivolumab；
▪如果每2周使用240mg，则在最后一次合用nivolumab和ipilimumab组合后3周；或
▪如果每4周使用480mg，则在最后一次合用nivolumab和ipilimumab的组合后6周。
易普利姆玛与纳武单抗联合静脉给药的推荐剂量和输注时间
          组合阶段，每3周进行4个给药周期     单一疗法阶段
纳武单抗      30分钟内1毫克/公斤       30分钟内每2周240毫克，或60分钟内每4周480毫克
易普利姆玛    90分钟内3毫克/千克

肾细胞癌
推荐剂量为1mg/kg易普利姆玛联合前3剂，每3周静脉给予3mg/kg纳武单抗，然后进行第二阶段，即每2周静脉给予纳武单抗240mg 或如表2所示，每4周480毫克。对于单药治疗阶段，应服用首剂nivolumab；
▪如果每两周使用240毫克，则应在最后一次使用ipilimumab和nivolumab的组合后3周；或
▪如果每4周使用480mg，则应在末次使用ipilimumab和nivolumab的组合后6周。
易普利姆玛与纳武单抗联合静脉给药的推荐剂量和输注时间
          组合阶段，每3周进行4个给药周期     单一疗法阶段
纳武单抗      30分钟内1毫克/公斤       30分钟内每2周240毫克，或60分钟内每4周480毫克
易普利姆玛    30分钟内1毫克/公斤
YERVOY与nivolumab联合化疗
非小细胞肺癌
建议剂量为每6周静脉输注1mg/kg ipilimumab，每6周一次，与360mg nivolumab静脉输注，每3周30分钟，以及铂类化疗，每3周一次。完成2个周期的化疗后，每6周以1mg/kg的ipilimumab继续治疗，并每3周静脉给予360mg的nivolumab继续治疗，建议治疗直至疾病进展，不可接受的毒性或无疾病进展的患者长达24个月。
治疗时间
只要观察到临床获益或直到患者不再耐受治疗，就应继续使用YERVOY联合nivolumab进行治疗（如果指定适应症，则最长可达最长治疗时间）。
已观察到非典型反应（即最初几个月内肿瘤大小最初短暂增加或出现新的小病变，随后肿瘤缩小），对于临床上稳定且有初步证据的患者，建议继续用YERVOY联合nivolumab治疗疾病进展，直到确定疾病进展为止。
应当在基线和每次服用YERVOY之前评估肝功能检查（LFT）和甲状腺功能检查，此外，在使用YERVOY治疗期间必须评估免疫相关不良反应的任何体征或症状，包括腹泻和结肠炎。
12岁以下的儿童
尚不确定依匹莫单抗在12岁以下儿童中的安全性和有效性。
永久停药或停药
免疫相关不良反应的处理可能需要停止剂量或永久终止YERVOY治疗，以及全身应用大剂量皮质类固醇，在某些情况下，可以考虑增加其他免疫抑制疗法。
不建议增加剂量或减少剂量，根据个人的安全性和耐受性，可能需要延迟或停药。
表3A和3B中针对单药治疗的YERVOY以及表3C中针对YERVOY与尼古鲁单抗组合或联合治疗后的第二阶段治疗（尼沃单抗单药治疗）描述了永久性停药或停药剂量的指南。免疫相关不良反应的处理。
注意：毒性等级符合国家癌症研究所不良事件通用术语标准4.0版（NCI-CTCAE v4）。
4.4节中提供了使用激素替代疗法的建议。
b对于先前曾患有免疫相关性心肌炎的患者，重新开始联合ipilimumab与nivolumab治疗的安全性尚不清楚。
YERVOY与nivolumab的组合应永久停用：
•4级或复发的3级不良反应；
•尽管有治疗措施，仍持续存在2或3级不良反应。
如果将YERVOY与nivolumab联用，如果其中一种药物被停用，则另一种药物也应被停用；如果在延迟后恢复给药，则可以根据患者的个人情况恢复联合治疗或nivolumab单药治疗。
特殊人群
小儿人口
尚未确定YERVOY在12岁以下儿童中的安全性和有效性，目前的数据非常有限，YERVOY不应在12岁以下儿童中使用。
老年
老年人（≥65岁）和年轻患者（<65岁）在安全性或疗效方面没有总体差异的报道，来自75岁或75岁以上的一线RCC患者的数据太有限，无法得出此人群的结论。在此人群中无需进行特定剂量调整。
肾功能不全
尚未对肾功能不全患者研究YERVOY的安全性和有效性，根据人群药代动力学结果，对于轻度至中度肾功能不全的患者无需调整剂量。
肝功能不全
尚未对肝功能不全患者中的YERVOY的安全性和有效性进行研究，根据人群药代动力学结果，轻度肝功能不全患者无需调整剂量。基线时转氨酶水平≥5xULN或胆红素水平>3xULN。
给药方法
YERVOY可用于静脉注射，建议的输注时间为30或90分钟，具体取决于剂量。
YERVOY可以不经稀释直接用于静脉内给药，也可以在9mg/ml（0.9％）注射用氯化钠溶液或50mg/ml（5％）葡萄糖注射液中稀释至1-4mg/ml的浓度。
YERVOY不得以静脉推注或推注的方式给药。
与nivolumab联合或与nivolumab联合化疗时，应首先给予nivolumab，然后给予YERVOY，然后在同一天进行化疗，每次输注时应使用单独的输液袋和过滤器。
有关给药前药物制备和处理的说明。
保质期
未打开的小瓶
3年
开封后
从微生物学的角度看，一旦打开，应立即将其输注或稀释并输注，已证明未稀释或稀释的浓缩物（1-4mg/ml）的化学和物理使用稳定性为24 在25°C和2°C至8°C的温度下放置hrs。如果不立即使用，则输注溶液（未稀释或稀释）可以在冰箱（2°C至8°C）或室温下保存长达24小时 温度（20°C至25°C）。
完整说明资料附件：
https://www.medicines.org.uk/emc/product/4683/smpc
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Yervoy Infusionskonzentrat 50mg/10ml Durchstechflasche
YERVOY®
Bristol-Myers Squibb SA
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Ipilimumab.
Hilfsstoffe
Tris-Hydrochlorid (2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiolhydrochlorid), Natriumchlorid, Mannitol (E421), Pentetsäure (Diethylentriaminpentaessigsäure), Polysorbat 80 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung), Acidum hydrochloricum (zur pH-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.
Jeder ml des Konzentrats enthält 0,1 mmol Natrium (= 2,30 mg).
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
Durchstechflaschen zu 50 mg/10 ml und 200 mg/40 ml.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Melanom
YERVOY ist für die Behandlung von fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanomen bei Erwachsenen und Jugendlichen ab einem Alter von 12 Jahren indiziert.
Nierenzellkarzinom (RCC)
YERVOY ist in Kombination mit Nivolumab für die Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Nierenzellkarzinoms bei vorher unbehandelten erwachsenen Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil indiziert.
Kolorektales Karzinom (CRC)
YERVOY ist in Kombination mit Nivolumab für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom mit fehlerhafter DNA Mismatch-Reparatur (dMMR) oder hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) nach vorangegangener Fluoropyrimidin-basierter Therapie in Kombination mit Irinotecan oder Oxaliplatin indiziert.
Dosierung/Anwendung
Die Behandlung muss von einem auf dem Gebiet der Krebsbehandlung erfahrenen Facharzt eingeleitet und überwacht werden, der in einem engen interdisziplinären Netzwerk eingebunden ist.
Vor Einleitung und vor jeder erneuten Gabe von YERVOY müssen sowohl die Leberwerte mittels Leberfunktionstests (LFTs) als auch die Schilddrüsenwerte analysiert werden. Zusätzlich müssen die Patienten während der Behandlung mit YERVOY auf Anzeichen oder Symptome von immunvermittelten Nebenwirkungen einschliesslich Diarrhö und Kolitis untersucht werden (siehe Tabellen 1A, 1B und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Kolorektales Karzinom:
Fehlerhafte DNA Mismatch-Reparatur (dMMR) oder hohe Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) müssen mit einem validierten Test nachgewiesen werden.
Übliche Dosierung - YERVOY als Monotherapie
Melanom
Das empfohlene Induktionsregime für YERVOY liegt bei 3 mg/kg, intravenös (i.v.) über einen Zeitraum von jeweils 90 Minuten verabreicht, alle 3 Wochen für insgesamt 4 Dosen.
Therapiedauer - YERVOY als Monotherapie
Die Patienten sollten, sofern es die Verträglichkeit erlaubt, das gesamte Induktionsregime (4 Dosen) erhalten, unabhängig davon, ob neue Läsionen auftreten oder bestehende Läsionen weiter wachsen. Die Beurteilung des Tumoransprechens auf YERVOY sollte erst nach Abschluss der Induktionstherapie durchgeführt werden.
Übliche Dosierung - YERVOY in Kombination mit Nivolumab
Bei Verabreichung in Kombination mit Nivolumab sollte zuerst Nivolumab und anschliessend am selben Tag YERVOY verabreicht werden. Verwenden Sie unterschiedliche Infusionsbeutel und Filter für jede Infusion.
Melanom
Die empfohlene Dosierung ist 1 mg/kg Nivolumab verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten in Kombination mit intravenösem YERVOY 3 mg/kg über 90 Minuten alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen.
Im Anschluss folgt eine Monotherapie-Phase, bei welcher 240 mg Nivolumab als intravenöse Infusion über 30 min alle zwei Wochen verabreicht wird. Die erste Dosis Nivolumab als Monotherapie sollte 3 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von YERVOY mit Nivolumab verabreicht werden. YERVOY in Kombination mit Nivolumab zur Behandlung des Melanoms sollte in Übereinstimmung mit der Fachinformation zu OPDIVO verabreicht werden. Weitere Informationen zur Behandlung des Melanoms mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab finden Sie in der Fachinformation zu OPDIVO.
RCC, CRC
Die empfohlene Dosierung ist 3 mg/kg Nivolumab verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten in Kombination mit intravenösem YERVOY 1 mg/kg über 30 Minuten alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen.
Im Anschluss folgt eine zweite Phase, bei welcher 240 mg Nivolumab als intravenöse Infusion über 30 min alle zwei Wochen verabreicht wird. Die erste Dosis Nivolumab als Monotherapie sollte 3 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von YERVOY mit Nivolumab verabreicht werden (Bitte beachten Sie die Fachinformation von OPDIVO).
Therapiedauer - YERVOY in Kombination mit Nivolumab
Die Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wird oder bis die Behandlung vom Patienten nicht mehr toleriert wird.
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
Die Behandlung immunvermittelter Nebenwirkungen kann das Aufschieben einer Dosis oder einen dauerhaften Abbruch der Behandlung mit YERVOY und die Einleitung einer Therapie mit systemischen hochdosierten Kortikosteroiden erfordern. In einigen Fällen kann eine zusätzliche Therapie mit anderen Immunsuppressiva in Betracht gezogen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Eine Erhöhung oder Reduktion der Dosis wird nicht empfohlen. Eine Verzögerung der Dosierung oder ein Absetzen kann basierend auf der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit erforderlich sein.
Die Richtlinien für einen permanenten Abbruch oder die Aufschiebung von Dosen sind in den Tabellen 1A und 1B für YERVOY als Monotherapie und in Tabelle 1C für YERVOY in Kombination mit Nivolumab oder für Nivolumab als Monotherapie in Folge einer Kombinationsbehandlung aufgeführt. Detaillierte Empfehlungen für die Behandlung von immunvermittelten Nebenwirkungen sind in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben.
Pharmakokinetik
Absorption
Nicht zutreffend.
Distribution
Die Pharmakokinetik von Ipilimumab wurde bei 785 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom untersucht, die Induktionsdosen zwischen 0,3 und 10 mg/kg erhielten (alle 3 Wochen für 4 Dosen). Cmax, Cmin und AUC verhielten sich bei Ipilimumab innerhalb des untersuchten Dosisbereichs proportional zur Dosis. Bei wiederholter YERVOY-Dosis alle 3 Wochen war die Clearance zeitinvariant, und es wurde nur eine minimale systemische Akkumulation beobachtet, ersichtlich aus einem höchstens 1,5-fachen Akkumulationsindex. Der Steady-State-Level von Ipilimumab wurde mit der dritten Dosis erreicht. Bei einer Populations-Pharmakokinetik-Analyse wurden folgende mittlere Parameter (Variationskoeffizient in Prozent) von Ipilimumab ermittelt: Terminale Halbwertszeit von 15,4 Tagen (34,4%); systemische Clearance von 16,8 ml/h (38,1%) und Verteilungsvolumen im Steady-State von 7,47 l (10,1%). Die mit dem YERVOY-Induktionsregime in der Dosierung 3 mg/kg im Steady-State erreichte mittlere Ipilimumab Cmin (Variationskoeffizient in Prozent) war 19,4 µg/ml (74,6%).
Metabolismus
Ipilimumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der nicht mithilfe von Cytochrom-P450-Enzymen (CYPs) oder anderen Enzymen des Arzneimittelmetabolismus abgebaut wird.
Elimination
Die Clearance von YERVOY stieg mit höherem Körpergewicht und höherer Laktatdehydrogenase (LDH) vor Therapiebeginn; bei einer Verabreichung auf mg/kg-Basis ist jedoch bei erhöhten LDH-Werten oder höherem Körpergewicht keine Anpassung der Dosis erforderlich. Die Clearance wurde nicht beeinflusst von Alter (Bereich 23-88 Jahre), Geschlecht, dem gleichzeitigen Einsatz von Budesonid oder Dacarbazin, Performance Status, HLA-A2*0201-Status, leicht eingeschränkter Leberfunktion, eingeschränkter Nierenfunktion, Immunogenität und einer früheren Tumortherapie. Die Auswirkung der ethnischen Zugehörigkeit wurde nicht untersucht, da nicht genug Daten von Patientengruppen nicht-kaukasischer Herkunft vorlagen. Es wurden keine kontrollierten Studien zur Pharmakokinetik von Ipilimumab bei Kindern oder bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung durchgeführt.
Basierend auf einer Exposure-Response-Analyse von 497 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, war das Gesamtüberleben unabhängig von einer früheren systemischen Tumortherapie.
YERVOY in Kombination mit Nivolumab
Bei der Verabreichung von Ipilimumab 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg wurde die Clearance von Ipilimumab um 18% erhöht und die Clearance von Nivolumab um 17% erhöht, was als klinisch nicht relevant erachtet wurde.
Bei der Verabreichung in Kombination mit Nivolumab wurde die CL von Ipilimumab um 5,7% erhöht unter Anwesenheit von Anti-Ipilimumab Antikörpern, während sich die CL von Nivolumab unter Anwesenheit von Anti-Nivolumab Antikörpern um 20% erhöhte. Diese Änderungen waren als klinisch nicht relevant erachtet.
Leberfunktionsstörungen
Bei der Analyse der Populations-Pharmakokinetik der Daten aus klinischen Studien von Patienten mit metastasiertem Melanom hatte eine vorbestehende leicht eingeschränkte Leberfunktion keinen Einfluss auf die Ipilimumab-Clearance. Ipilimumab wurde nicht bei Patienten mit mässig oder schwer eingeschränkter Leberfunktion untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Bei der Analyse der Populations-Pharmakokinetik der Daten aus klinischen Studien von Patienten mit metastasiertem Melanom hatten vorbestehende leicht und mässig eingeschränkte Nierenfunktion keinen Einfluss auf die Ipilimumab-Clearance. Es sind nur begrenzt klinische und pharmakokinetische Daten bei vorbestehender schwer eingeschränkter Nierenfunktion verfügbar; es kann daher nicht bestimmt werden, inwieweit eine Dosisanpassung erforderlich ist.
Kinder und Jugendliche
Basierend auf einer Populations-PK-Analyse unter Verwendung von verfügbaren gepoolten Daten von 565 Patienten aus 4 Phase-2-Erwachsenenstudien (N=521) und 2 pädiatrischen Studien (N=44) nahm die Clearance (CL) von Ipilimumab mit steigendem Ausgangskörpergewicht zu. Das Alter (2-87 Jahre) hatte keine klinisch wichtige Auswirkung auf die CL von Ipilimumab. Die geschätzte geometrische mittlere CL beträgt bei jugendlichen Patienten im Alter von ≥12 bis <18 Jahren 8,72 ml/h. Expositionen bei Jugendlichen sind vergleichbar mit denen bei Erwachsenen, die die gleiche mg/kg-Dosis erhalten. Basierend auf der Simulation in Erwachsenen und pädiatrischen Patienten wird eine vergleichbare Exposition bei Erwachsenen und Jugendlichen in der empfohlenen Dosis von 3 mg/kg alle 3 Wochen erreicht.
Präklinische Daten
Sicherheitspharmakologie
In Toxizitätsstudien mit wiederholter IV-Verabreichung wurde Ipilimumab von Affen ohne unerwünschte Wirkungen vertragen, und zwar in der Dosierung von bis zu 30 mg/kg/Tag, verabreicht alle 3 Tage für total 3 Dosen (Spitzenspiegel ≤682 μg/ml), in der Dosierung 10 mg/kg (entspricht ca. dem Dreifachen der menschlichen Dosis auf Basis des Körpergewichts), verabreicht wöchentlich über 1 Monat (durchschnittliche AUC (0-168 h) und AUC (0-63 Tage) von 31,6 μg•h/ml bzw. 102,1 μg•h/ml), in der Dosierung 1 mg/kg, verabreicht wöchentlich über 10 Wochen, und in der Dosierung von bis zu 10 mg/kg/Tag, verabreicht ungefähr monatlich über bis zu 6 Monate. In einer explorativen Pharmakologie-/Toxizitätsstudie musste 1 von 6 Affen aufgrund seines durch eine Kolitis hervorgerufenen schlechten Allgemeinzustands eingeschläfert werden, nachdem er 2 monatliche Dosen von 10 mg/kg Ipilimumab in Kombination mit 3 Vakzinen erhalten hatte. In einer anderen pharmakologischen Studie trat bei 1 Affe, der ungefähr monatlich Ipilimumab in der Dosierung 10 mg/kg in Kombination mit einem anderen immunmodulatorischen Antikörper und Vakzinen erhalten hatte, 4 Wochen nach einem 3-monatigen Behandlungszeitraum Dermatitis/Ausschlag auf. Bei einem anderen Affen in dieser Studie kam es innerhalb von Minuten nach Verabreichung einer Ipilimumab-Dosis zu einer infusionsbedingten Reaktion. Kolitis und Ausschlag waren in präklinischen Studien nicht häufig (~ 6% der Affen, die ca. monatlich Ipilimumab-Dosen von 10 mg/kg erhielten, und 3% der Affen in allen Studien mit wiederholter Verabreichung). Da die infusionsbedingte Reaktion im Rahmen einer kontrollierten Reexposition mit Ipilimumab nicht reproduziert werden konnte, bleibt der Zusammenhang zwischen dem Arzneimittel und diesem Ereignis unklar; eine akute Zytokinfreisetzung durch eine zu rasche Injektion ist jedoch möglich.
Mutagenität
Studien zum mutagenen Potenzial von Ipilimumab wurden nicht durchgeführt.
Karzinogenität
Studien zum karzinogenen Potenzial von Ipilimumab wurden nicht durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Die Auswirkungen von Ipilimumab auf die prä- und postnatale Entwicklung wurden in einer Studie mit Javaneraffen untersucht. Trächtige Affenweibchen erhielten ab Beginn der Organogenese im ersten Trimester bis zur Geburt alle 21 Tage Ipilimumab auf einem 2,6- bzw. 7,2-mal höheren Expositionsniveau (AUC) als bei der klinischen Dosis von 3 mg/kg. In den ersten beiden Trimestern wurden keine behandlungsbedingten unerwünschten Auswirkungen auf die Reproduktion festgestellt. Vom dritten Trimester an kam es in beiden Ipilimumab-Gruppen zu einer höheren Inzidenz von Fehlgeburten, Totgeburten, Frühgeburten (mit entsprechend niedrigerem Geburtsgewicht) und Mortalität der Jungtiere als bei den Tieren in der Kontrollgruppe; diese Ergebnisse waren dosisabhängig. Zudem wurden im Urogenitalsystem von 2 Jungtieren, die in utero alle 3 Wochen einer Ipilimumab-Dosis von 30 mg/kg ausgesetzt waren, externe bzw. viszerale Entwicklungsanomalien festgestellt. Ein weibliches Jungtier wies eine linksseitige Agenesie von Niere und Ureter auf, ein männliches Jungtier eine Atresie der Urethra mit entsprechender Harnflussbehinderung und subkutanem Skrotalödem. Der Zusammenhang zwischen diesen Fehlbildungen und der Behandlung ist unklar.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden oder mit anderen Präparaten zusammen über denselben intravenösen Zugang verabreicht werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Dieses Arzneimittel enthält keine Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel nach Anbruch der Durchstechflasche sofort verdünnt und infundiert werden. Für das verdünnte Konzentrat (zwischen 1 und 4 mg/ml) konnte bei Lagertemperaturen von 25 °C und 2-8 °C eine chemische und physikalische Stabilität von 24 Stunden nach Anbruch nachgewiesen werden. Wenn die Infusionslösung nicht sofort verwendet wird, kann sie bis zu 24 Stunden im Kühlschrank (2 bis 8 °C) oder bei Raumtemperatur (15 bis 25 °C) aufbewahrt werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Ipilimumab-Lösungen dürfen nicht durch intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreicht werden. Für die Infusion muss ein separater Zugang genutzt werden. Dieser muss nach der Infusion mit steriler Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) zur Injektion oder Glukoselösung 5% zur Injektion gespült werden.
YERVOY muss mit steriler Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%-Lösung) oder Glukoselösung 5% zur Injektion auf eine Konzentration von 4 mg/ml bis 1 mg/ml verdünnt werden. Für die intravenöse Verabreichung muss ein steriler, nichtpyrogener In-Line-Filter mit geringer Proteinbindung (Porengrösse 0,2 μm oder 1,2 μm) verwendet werden.
Die Zubereitung sollte, besonders im Hinblick auf die Asepsis, durch geschultes Personal im Einklang mit den Richtlinien zur guten klinischen Praxis durchgeführt werden.
Bestimmen Sie die Anzahl der erforderlichen YERVOY-Durchstechflaschen.
Lassen Sie die Durchstechflaschen für ca. 5 Minuten bei Raumtemperatur stehen.
Untersuchen Sie das YERVOY-Konzentrat auf Schwebestoffteilchen oder Verfärbung. Das YERVOY-Konzentrat ist eine klare bis leicht opaleszierende, farblose bis blass gelbe Flüssigkeit, die helle (wenige) Schwebstoffe enthalten kann. Verwenden Sie das Konzentrat nicht bei einer hohen Menge an Schwebstoffen oder Anzeichen einer Verfärbung.
Ziehen Sie die erforderliche Menge Ipilimumab-Lösung (5 mg/ml) mithilfe einer geeigneten sterilen Spritze auf und füllen Sie sie in eine sterile, entlüftete Glasflasche oder einen sterilen i.v.-Beutel (PVC oder Nicht-PVC).
Verdünnen Sie das Konzentrat mit der benötigten Menge Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für Injektionszwecke oder Glukoselösung 50 mg/ml (5%) für Injektionszwecke. Infusion vorsichtig durch manuelle Drehung mischen.
Ipilimumab-Lösung ist kompatibel mit:
Glasflaschen, Polyvinylchlorid (PVC)- und Nicht-PVC-Beuteln
i.v.-Erweiterungs-/Verabreichungssets aus PVC
In-Line-Filtern aus Polyethersulfon (0,2 μm und 1,2 μm) und Nylon (0,2 μm)
Angebrochene Durchstechflaschen mit Infusionskonzentrat sowie nicht verwendete Infusionslösung und Abfallmaterial ist fachgerecht zu entsorgen.
Zulassungsnummer
61798 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.
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