部份中文派姆单抗处方资料（仅供参考）
商品名：Keytruda Infusionskonzentrat
英文名：pembrolizumab
中文名：派姆单抗冻干粉注射剂
生产商：默沙东
药品简介
2018年12月18日，欧盟委员会（EC）已批准PD-1肿瘤免疫疗法Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠单抗，民间俗称K药），用于辅助治疗已经完全切除的III期黑色素瘤及淋巴结受累的成人患者。
值得一提的是，此次批准也标志着Keytruda在欧盟批准的首个辅助治疗适应症。黑色素瘤方面，Keytruda之前已获批用于晚期和转移性黑色素瘤的治疗。
作用机制
KEYTRUDA是一种人源化单克隆抗体，可与程序性细胞死亡-1(PD-1)受体结合并阻断其与配体PD-L1和PD-L2的相互作用。PD-1受体是T细胞活性的负调节因子，已被证明与T细胞免疫反应的控制有关。KEYTRUDA通过阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的结合来增强T细胞反应，包括抗肿瘤反应，PD-L1和PD-L2在抗原呈递细胞中表达，并且可能由肿瘤或肿瘤微环境中的其他细胞表达。
适应症
黑色素瘤
KEYTRUDA作为单一疗法适用于治疗成人晚期（不可切除或转移性）黑色素瘤。
KEYTRUDA作为单一疗法适用于接受完全切除的III期黑色素瘤和淋巴结受累成人的辅助治疗。
非小细胞肺癌(NSCLC)
KEYTRUDA 作为单一疗法适用于肿瘤表达PD-L1且肿瘤比例评分(TPS)≥50%且无EGFR或ALK阳性肿瘤突变的成人转移性非小细胞肺癌的一线治疗。
KEYTRUDA联合培美曲塞和铂类化疗，适用于肿瘤无EGFR或ALK阳性突变的成人转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗。
KEYTRUDA与卡铂和紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇联合用于成人转移性鳞状非小细胞肺癌的一线治疗。
KEYTRUDA作为单一疗法适用于治疗肿瘤表达PD-L1且TPS≥1%且已接受过至少一种既往化疗方案的成人局部晚期或转移性非小细胞肺癌。EGFR或ALK阳性肿瘤突变患者在接受KEYTRUDA之前也应接受靶向治疗。
经典霍奇金淋巴瘤(cHL)
KEYTRUDA作为单一疗法适用于治疗3岁及以上患有复发性或难治性经典霍奇金淋巴瘤的成人和儿童患者，这些患者自体干细胞移植(ASCT)失败或在ASCT不是治疗选择时接受了至少两种先前治疗。
尿路上皮癌
KEYTRUDA作为单一疗法适用于治疗先前接受过含铂化疗的成人局部晚期或转移性尿路上皮癌。
KEYTRUDA作为单一疗法适用于治疗不适合接受含顺铂化疗且肿瘤表达PD-L1且综合阳性评分 (CPS)≥10的成人局部晚期或转移性尿路上皮癌。
头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)
KEYTRUDA作为单一疗法或与铂和5-氟尿嘧啶(5-FU)化学疗法联合，适用于肿瘤表达PD-L1和CPS 的成人转移性或不可切除的复发性头颈部鳞状细胞癌的一线治疗≥1。
KEYTRUDA作为单一疗法适用于治疗成人复发或转移性头颈部鳞状细胞癌，其肿瘤表达PD-L1，TPS≥50%，并且在含铂化疗期间或之后进展。
肾细胞癌(RCC)
KEYTRUDA 与阿西替尼联合用于成人晚期肾细胞癌的一线治疗。
结直肠癌(CRC)
KEYTRUDA作为单一疗法适用于成人转移性微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)结直肠癌的一线治疗。
食管癌
KEYTRUDA联合铂类和氟嘧啶类化疗药物，适用于肿瘤表达PD-L1和CPS的成人局部晚期不可切除或转移性食管癌或HER-2阴性胃食管交界处腺癌患者的一线治疗≥10。
用法与用量
治疗必须由在癌症治疗方面经验丰富的专科医生发起和监督。
PD-L1测试
如果适应症中有规定，根据PD-L1的肿瘤表达选择KEYTRUDA治疗的患者应通过经过验证的测试来确认。
CRC患者的MSI-H/dMMR检测
对于KEYTRUDA作为单一疗法的治疗，建议使用经过验证的测试检测MSI-H/dMMR肿瘤状态，以选择CRC患者。
剂量
成人KEYTRUDA的推荐剂量为每3周200毫克或每6周400毫克，静脉输注30分钟以上。KEYTRUDA作为单药治疗3岁及以上cHL儿科患者的推荐剂量为2mg/kg体重(bw)（最多200mg），每3周静脉输注一次，持续30分钟。
患者应接受KEYTRUDA治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。已经观察到非典型反应（即在最初几个月内肿瘤大小的初始短暂增加或小的新病灶随后肿瘤缩小）。对于有疾病进展的初步证据的临床稳定患者，建议继续治疗，直至确认疾病进展。
对于黑色素瘤的辅助治疗，应给予KEYTRUDA直至疾病复发、不可接受的毒性或长达一年的持续时间。
剂量延迟或中断
不建议减少KEYTRUDA的剂量。如表1所述，应停止或停止KEYTRUDA以管理不良反应。
KEYTRUDA的推荐治疗修改[见原处方资料]
对先前经历过免疫相关性心肌炎的患者重新开始帕博利珠单抗治疗的安全性尚不清楚。
除非表1中另有规定，否则KEYTRUDA作为单一疗法或联合疗法，对于4级或复发的3级免疫相关不良反应，应永久停用。
对于4级血液学毒性，仅在cHL患者中，应停用KEYTRUDA，直至不良反应恢复到0-1级。KEYTRUDA联合阿西替尼治疗RCC对于用KEYTRUDA与阿西替尼联合治疗的RCC患者，请参阅关于阿西替尼剂量的产品特性摘要(SmPC)。当与pembrolizumab联合使用时，可考虑将阿西替尼的剂量递增至初始5mg剂量以上，间隔时间为六周或更长时间。
对于肝酶升高，在接受KEYTRUDA联合阿西替尼治疗的RCC患者中：
• 如果ALT或AST≥3倍ULN 但<10倍ULN但没有同时发生的总胆红素≥2倍ULN，则应停用KEYTRUDA 和阿西替尼，直至这些不良反应恢复到0-1级。可以考虑皮质类固醇治疗。可以考虑在恢复后使用单一药物重新激发或连续重新激发两种药物。如果再次使用阿西替尼，可以考虑按照阿西替尼 SmPC降低剂量。
• 如果ALT或AST≥10倍ULN或>3倍ULN且同时总胆红素≥2倍ULN，应永久停用KEYTRUDA和阿西替尼，并可以考虑皮质类固醇治疗。
必须向接受 KEYTRUDA 治疗的患者提供患者警报卡，并告知KEYTRUDA的风险（另见包装传单）。
特殊人群
老年
≥65岁患者无需调整剂量。≥65岁患者的数据太有限，无法对cHL人群得出结论。对于≥75岁的患者，帕博利珠单抗单药治疗已切除的III期黑色素瘤和MSI-H或dMMR CRC患者的数据有限；帕博利珠单抗联合阿西替尼治疗晚期RCC患者；用于转移性非小细胞肺癌和食管癌患者的联合化疗；对于接受一线治疗的转移性或不可切除的复发性NSCC的患者，帕博利珠单抗（联合或不联合化疗）。
肾功能不全
轻度或中度肾功能不全患者无需调整剂量。KEYTRUDA尚未在严重肾功能损害患者中进行研究。
肝功能损害
轻度肝功能损害患者无需调整剂量。尚未在中度或重度肝受损患者中研究KEYTRUDA。
儿科人群
除cHL儿科患者外，尚未确定KEYTRUDA在18岁以下儿童中的安全性和有效性。当前可用的数据描述。
给药方法
KEYTRUDA用于静脉注射。必须在30分钟内通过输注给药。KEYTRUDA不得作为静脉推注或推注给药。
如需联合使用，请参阅SmPC以了解伴随疗法。当将KEYTRUDA作为与静脉化疗组合的一部分给药时，应首先给药KEYTRUDA。
有关给药前稀释药物的说明。
禁忌症
对活性物质或列出的任何赋形剂过敏。
保质期
未开封的小瓶
2年。
准备输液后
从微生物学的角度来看，该产品一旦稀释，应立即使用。稀释后的溶液不得冷冻。如果不立即使用，KEYTRUDA的化学和物理使用稳定性已被证明在 2°C至8°C下可保持96小时。该96小时保持可能包括在室温（等于或低于 25°C）下长达6小时。如果冷藏，小瓶和/或静脉输液袋必须在使用前达到室温。
储存的特别注意事项
储存在冰箱中（2°C-8°C）。
不要冻结。
存放在原装纸箱中以避光。
有关药品稀释后的储存条件。
容器的性质和内容
将4mL浓缩物置于10mL I型透明玻璃小瓶中，带有涂层的灰色氯化丁基或溴化丁基塞和带有深蓝色翻盖的铝制密封件，含有100mg派姆单抗。
每个纸箱包含一个小瓶。
完整说明资料附件：
https://www.medicines.org.uk/emc/product/2498/smpc
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Keytruda Infusionskonzentrat 100mg/4ml Durchstechflasche
Fachinformationen
Zusammensetzung
Wirkstoff: Pembrolizumab.
Hilfsstoffe: L-Histidin, L-Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Saccharose, Polysorbat 80 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), Wasser für Injektionszwecke.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
Klare bis leicht opaleszierende, farblose bis blassgelbe Lösung.
Jeder ml des Konzentrats enthält 25 mg Pembrolizumab.
Jede Durchstechflasche mit 4 ml enthält 100 mg Pembrolizumab mit einem kalkulierten Füllmengenüberschuss von 0,25 ml (Gesamtinhalt je Durchstechflasche: 4,25 ml).
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Melanom
Keytruda kann angewendet werden bei nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom bei Erwachsenen.
Keytruda ist als Monotherapie indiziert zur adjuvanten Behandlung von Erwachsenen mit vollständig reseziertem Melanom Stadium III (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom
Keytruda ist als Monotherapie indiziert zur Erstlinienbehandlung des metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) bei Erwachsenen, deren Tumore PD-L1 mit einem Tumour proportion score (TPS) ≥50% exprimieren und keine genomischen Tumoraberrationen vom EGFR oder ALK Typ haben.
Keytruda in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie ist indiziert zur Erstlinienbehandlung des metastasierten nicht-plattenepithelialen NSCLC bei Erwachsenen, die keine genomischen Tumoraberrationen vom EGFR oder ALK Typ haben.
Keytruda ist als Monotherapie indiziert zur Behandlung des fortgeschrittenen, metastasierten NSCLC nach vorangegangener Chemotherapie bei Erwachsenen, deren Tumore PD-L1 mit einem TPS ≥1% exprimieren. Patienten mit genomischen Tumoraberrationen vom EGFR oder ALK Typ sollten zudem eine für diese Aberrationen zugelassene Therapie erhalten haben, bevor sie mit Keytruda behandelt werden.
Klassisches Hodgkin Lymphom
Keytruda ist indiziert zur Behandlung des refraktären oder rezidivierenden klassischen Hodgkin Lymphoms (rrcHL) bei Erwachsenen mit mindestens 3 Vorbehandlungen.
Urothelkarzinom
Keytruda ist indiziert zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Urothelkarzinoms bei Erwachsenen, die mit platin-basierter Chemotherapie vorbehandelt wurden.
Dosierung/Anwendung
Die Behandlung muss von einem in der Krebstherapie erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden. Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
PD-L1 Test für Patienten mit NSCLC, die mit Keytruda als Monotherapie behandelt werden sollen
Für die Behandlung von NSCLC mit Keytruda sollten die Patienten eine positive PD-L1 Expression aufweisen, die durch einen für Keytruda validierten Test bestätigt wurde (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
Dosierung
Die empfohlene Dosis Keytruda beträgt 200 mg alle 3 Wochen als 30 minütige intravenöse Infusion verabreicht.
Wenn Keytruda als Teil einer Kombinationsbehandlung mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie angewendet wird, sollte Keytruda zuerst verabreicht werden. Siehe auch Fachinformation zu Pemetrexed und der gewählten Platin-Chemotherapie.
Die Behandlung mit Keytruda ist bis zur Krankheitsprogression bzw. bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizitätserscheinungen fortzusetzen.
Zur adjuvanten Behandlung des Melanoms sollte Keytruda bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität, für maximal 12 Monate verabreicht werden.
Art der Anwendung
Hinweise zur Verdünnung des Konzentrats vor der Anwendung siehe Rubrik «Sonstige Hinweise».
Bei cHL-Patienten mit Grad 4 hämatologischer Toxizität ist die Behandlung mit Keytruda auszusetzen bis die unerwünschten Wirkungen sich auf Grad 0-1 gebessert haben.
Spezielle Dosierungsempfehlungen
Ältere Patienten
Insgesamt wurden bezüglich der Sicherheit oder Wirksamkeit keine Unterschiede zwischen älteren Patienten (65 Jahre und älter) und jüngeren Patienten (unter 65 Jahren) berichtet. Bei dieser Patientengruppe ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich.
Verwendung von Pembrolizumab zur adjuvanten Behandlung von Patienten mit Melanom:
Ein Trend zu einer erhöhten Häufigkeit schwerer und schwerwiegender unerwünschter Wirkungen bei Patienten ≥75 Jahren wurde beobachtet. Die Sicherheitsdaten zu Pembrolizumab im adjuvanten Melanom-Setting bei Patienten ≥75 Jahren sind begrenzt.
Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit leichter bis mässiger Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz wurde Keytruda nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).
Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mässiger bis schwerer Leberinsuffizienz wurde Keytruda nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Keytruda bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind noch nicht belegt. Es sind keine Daten verfügbar.
Kontraindikationen
Schwere Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der in der Rubrik «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen
Bei Patienten unter Pembrolizumab traten immunvermittelte unerwünschte Wirkungen, einschliesslich schwerwiegende Fälle und solche mit tödlichem Ausgang auf. Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen können auch nach Absetzen der Behandlung auftreten.
In klinischen Studien waren die meisten immunvermittelten unerwünschten Wirkungen reversibel und durch Aussetzen von Pembrolizumab, Verabreichung von Kortikosteroiden und/oder unterstützende Massnahmen behandelbar. Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen, die mehr als ein Organsystem betreffen, können gleichzeitig auftreten.
Bei Verdacht auf immunvermittelte unerwünschte Wirkungen muss mittels adäquater Beurteilung die Ätiologie bestätigt oder andere Ursachen ausgeschlossen werden. In Abhängigkeit vom Schweregrad der unerwünschten Wirkung muss die Behandlung mit Pembrolizumab unterbrochen und eine Kortikosteroidtherapie in Betracht gezogen werden. Nach Erreichen einer Verbesserung auf Grad 1 oder weniger kann die Kortikosteroidbehandlung über einen Zeitraum von mindestens 1 Monat ausgeschlichen werden. Basierend auf limitierten Daten aus klinischen Studien mit Patienten, bei denen die immunvermittelten unerwünschten Wirkungen nicht mit Kortikosteroiden kontrolliert werden konnten, kann die Gabe von anderen systemischen Immunsuppressiva erwogen werden. Die Behandlung mit Pembrolizumab wird wieder aufgenommen, wenn die unerwünschte Wirkung nach Ausschleichen der Kortikosteroidbehandlung bei Schweregrad 1 oder weniger verbleibt. Beim Auftreten einer weiteren Episode einer schweren unerwünschten Wirkung ist Pembrolizumab definitiv abzusetzen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Immunvermittelte Pneumonitis
Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von Pneumonitis, einschliesslich tödlicher Fälle, gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten müssen auf Symptome einer Pneumonitis überwacht werden. Bei Verdacht auf Pneumonitis ist eine Abklärung mittels radiographischer Verfahren erforderlich. Andere mögliche Ursachen müssen ausgeschlossen werden. Verabreichung von Kortikosteroiden bei Grad 2 oder höheren Ereignissen (Initialdosis von 1–2 mg/kg/Tag Prednison oder entsprechendes Wirkstoffäquivalent, gefolgt von einer Ausschleichphase) und Aussetzen von Pembrolizumab bei mässiger (Grad 2) Pneumonitis, definitives Absetzen von Pembrolizumab bei schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) oder wiederkehrender mässiger (Grad 2) Pneumonitis (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen»).
Immunvermittelte Kolitis
Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von schwerer Diarrhö und Kolitis gemeldet (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Patienten müssen auf Symptome einer Kolitis, einschliesslich Diarrhö, überwacht werden und andere mögliche Ursachen müssen ausgeschlossen werden. Verabreichung von Kortikosteroiden bei Grad 2 oder höheren Ereignissen (Initialdosis von 1–2 mg/kg/Tag Prednison oder entsprechendes Wirkstoffäquivalent, gefolgt von einer Ausschleichphase), Aussetzen von Pembrolizumab bei mässiger (Grad 2) oder schwerer (Grad 3) Kolitis, definitives Absetzen von Pembrolizumab bei lebensbedrohlicher (Grad 4) Kolitis (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und «Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen»).
Immunvermittelte Hepatitis
Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von Hepatitis gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten müssen auf Veränderungen der Leberfunktion (zu Behandlungsbeginn, regelmässig während der Behandlung sowie bei entsprechender klinischer Indikation) und Hepatitis-Symptome überwacht werden. Andere mögliche Ursachen müssen ausgeschlossen werden. Verabreichung von Kortikosteroiden (Initialdosis von 0,5-1 mg/kg/Tag (bei Grad 2 Ereignissen) und 1–2 mg/kg/Tag (bei Grad 3 oder höheren Ereignissen) Prednison oder entsprechendes Wirkstoffäquivalent, gefolgt von einer Ausschleichphase) sowie – in Abhängigkeit von der Grössenordnung der Leberenzymerhöhungen – Aus- oder Absetzen von Pembrolizumab (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und «Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen»).
Immunvermittelte Nephritis
Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von Nephritis gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten müssen auf Veränderungen der Nierenfunktion überwacht werden und andere Ursachen der Nephritis müssen ausgeschlossen werden. Verabreichung von Kortikosteroiden bei Grad 2 oder höheren Ereignissen (Initialdosis von 1–2 mg/kg/Tag Prednison oder entsprechendes Wirkstoffäquivalent, gefolgt von einer Ausschleichphase), Aussetzen von Pembrolizumab bei mässiger (Grad 2) und endgültiges Absetzen von Pembrolizumab bei schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) Nephritis (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und «Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen»).
Immunvermittelte Endokrinopathien
Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von Hypophysitis gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten müssen auf Symptome von Hypophysitis (einschliesslich Hypopituitarismus und sekundäre Nebenniereninsuffizienz) überwacht werden und andere Ursachen müssen ausgeschlossen werden. Verabreichung von Kortikosteroiden zur Behandlung der sekundären Nebenniereninsuffizienz, sowie Substitution anderer Hormone, falls klinisch indiziert. Aussetzen von Pembrolizumab bei mässiger (Grad 2) und Aussetzen oder endgültiges Absetzen von Pembrolizumab bei schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) Hypophysitis (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und «Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen»).
Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von Typ-1-Diabetes mellitus, einschliesslich diabetischer Ketoazidose, gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten müssen auf Hyperglykämie oder andere Symptome von Diabetes überwacht werden. Verabreichung von Insulin bei Typ-1-Diabetes mellitus und Aussetzen von Pembrolizumab bei schwerer Hyperglykämie bis die metabolische Kontrolle erreicht ist.
Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von Schilddrüsenfunktionsstörungen, einschliesslich Hyperthyreose, Hypothyreose und Thyroiditis gemeldet. Diese können jederzeit während der Behandlung auftreten, daher müssen die Patienten auf Veränderungen der Schilddrüsenfunktion (zu Behandlungsbeginn, regelmässig während der Behandlung sowie bei entsprechender klinischer Indikation) und klinische Symptome von Schilddrüsenfunktionsstörungen überwacht werden. Die Hypothyreose kann ohne Behandlungsunterbruch und ohne Kortikosteroide mittels einer Substitutionstherapie kontrolliert werden. Hyperthyreose kann symptomatisch behandelt werden. Aussetzen oder endgültiges Absetzen von Pembrolizumab bei schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) Hyperthyreose (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen»).
Bei Patienten mit schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) Endokrinopathie, bei der eine Verbesserung auf Grad 2 oder tiefer erreicht wurde und die durch Hormonsubstitution unter Kontrolle ist, kann die Weiterführung der Pembrolizumab Behandlung in Erwägung gezogen werden.
Schwere Hautreaktionen
Bei Patienten unter Behandlung mit Keytruda wurden schwere immunvermittelte Hautreaktionen gemeldet. Patienten sind bezüglich vermuteter schwerer Hautreaktionen zu überwachen und andere Ursachen sind auszuschliessen. In Abhängigkeit vom Schweregrad der unerwünschten Wirkung ist die Behandlung mit Keytruda zu unterbrechen oder endgültig abzusetzen und eine Kortikosteroidtherapie einzuleiten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Fälle mit Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), davon einige mit tödlichem Ausgang, wurden bei Patienten unter Behandlung mit Keytruda gemeldet. Bei Anzeichen oder Symptomen von SJS oder TEN, ist die Behandlung mit Keytruda zu unterbrechen und der Patient in die spezialisierte Pflege zur Beurteilung und Behandlung zu überweisen. Sollten sich SJS oder TEN bestätigen, ist Keytruda endgültig abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Andere immunvermittelte unerwünschte Wirkungen
Die folgenden zusätzlichen klinisch relevanten, immunvermittelten unerwünschten Wirkungen wurden bei Patienten berichtet, die Pembrolizumab erhielten: Uveitis, Myositis, Myokarditis, Guillain-Barré-Syndrom, Pankreatitis, Enzephalitis, Sarkoidose und Myasthenie-Syndrom/Myasthenia gravis (einschliesslich Exzerbation) (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Fälle dieser immunvermittelten unerwünschten Wirkungen, von denen einige schwerwiegend oder tödlich waren, wurden im Rahmen klinischer Studien oder nach Markteinführung berichtet.
Seltene Fälle von Myotoxizität (z.B. Myositis; einschliesslich tödlicher Verläufe) wurden unter Pembrolizumab berichtet. Wenn ein Patient Anzeichen und Symptome einer Myotoxizität entwickelt, sollte eine engmaschige Überwachung durchgeführt werden und der Patient unverzüglich an eine spezialisierte Abteilung zur Beurteilung und Behandlung überwiesen werden. Basierend auf dem Schweregrad der Myotoxizität sollte Pembrolizumab aufgeschoben oder abgesetzt (siehe Tabelle 1 unter «Dosierung/Anwendung») und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.
Aufgrund des Schweregrads der unerwünschten Wirkungen sollte Pembrolizumab ausgesetzt oder abgesetzt und/oder Kortikosteroide verabreicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Unerwünschte Wirkungen bei Transplantationspatienten
Im Post-Marketing Setting wurde über Abstossung von Organtransplantaten bei Patienten unter Behandlung mit Keytruda berichtet. Die Behandlung mit Keytruda kann möglicherweise das Risiko einer Abstossung bei Empfängern von Organtransplantaten erhöhen. Der Nutzen der Behandlung mit Keytruda ist gegenüber dem Risiko einer möglichen Organabstossung bei diesen Patienten zu berücksichtigen.
Allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) nach Behandlung mit Keytruda
Fälle von Graft-versus-Host-Disease (GvHD) und Lebervenenverschlusskrankheit (VOD) wurden bei Patienten mit klassischem Hodgkin Lymphom beobachtet, die sich nach einer vorangegangenen Therapie mit Keytruda einer allogenen HSZT unterzogen. Bis weitere Daten zur Verfügung stehen, sollten der potenzielle Nutzen einer HSZT und das möglicherweise erhöhte Risiko transplantationsbedingter Komplikationen von Fall zu Fall sorgfältig gegeneinander abgewogen werden.
Allogene HSZT vor Behandlung mit Keytruda
Bei Patienten mit einer Vorgeschichte einer allogenen HSZT wurde über eine akute GvHD, einschliesslich GvHD mit tödlichem Ausgang, nach Behandlung mit Keytruda berichtet. Patienten, die eine GvHD nach ihrer Transplantation hatten, weisen möglicherweise ein erhöhtes Risiko für eine weitere GvHD Episode nach der Behandlung mit Keytruda auf. Der Nutzen einer Behandlung mit Keytruda ist gegenüber dem Risiko einer möglichen GvHD bei Patienten mit einer Vorgeschichte einer allogenen HSZT abzuwägen.
Erhöhte Mortalität bei Patienten mit multiplem Myelom bei Gabe von Keytruda zusätzlich zu einem Thalidomid-Analogon und Dexamethason
In zwei randomisierten klinischen Studien bei Patienten mit multiplem Myelom führte die Gabe von Keytruda zusätzlich zu einem Thalidomid-Analogon plus Dexamethason, einer Anwendung für die kein PD-1 oder PD-L1 blockierender Antikörper indiziert ist, zu einer erhöhten Mortalität. Die Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom mit einem PD-1 oder PD-L1 blockierenden Antikörper in Kombination mit einem Thalidomid-Analogon plus Dexamethason wird ausserhalb kontrollierter klinischer Studien nicht empfohlen.
Infusionsbedingte Reaktionen
Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von schweren infusionsbedingten Reaktionen, einschliesslich Überempfindlichkeit und Anaphylaxie, gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei schweren infusionsbedingten Reaktionen ist die Infusion zu stoppen und die Behandlung mit Pembrolizumab ist endgültig abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Patienten mit schwachen oder mässigen Infusionsreaktionen können Pembrolizumab unter enger Überwachung weiterhin erhalten. Eine Prämedikation mit Antipyretika oder Antihistaminika kann in Betracht gezogen werden.
Von klinischen Studien ausgeschlossene Patienten
Patienten mit folgenden Erkrankungen waren von den klinischen Studien ausgeschlossen: aktiven ZNS-Metastasen; Patienten mit ECOG Performance Status ≥2 (ausser bei Urothelkarzinom); HIV-, Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion; aktiver, systemischer Autoimmunerkrankung; interstitieller Lungenkrankheit; einer früheren Pneumonitis, die eine systemische Kortikosteroidbehandlung erforderte; einer schweren Überempfindlichkeit gegen einen anderen monoklonalen Antikörper in der Anamnese; laufender Therapie mit Immunsuppressiva sowie Patienten mit schweren immunvermittelten Nebenwirkungen unter Ipilimumab in der Anamnese, definiert als jegliche Grad 4 oder Grad 3 Toxizität, die eine Kortikosteroid-Behandlung über mehr als 12 Wochen erforderte (>10 mg/Tag Prednison oder eines Äquivalents). Patienten mit aktiven Infektionserkrankungen wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Patienten mit klinisch relevanten Abweichungen der Nierenfunktion (Kreatinin >1,5 x ULN) oder Leberfunktion (Bilirubin >1,5× ULN, oder ALT, AST >2,5× ULN ohne Vorliegen von Lebermetastasen) vor Behandlungsbeginn waren von den klinischen Studien ausgeschlossen.
Interaktionen
Es wurden keine formalen pharmakokinetischen Interaktionsstudien mit Pembrolizumab durchgeführt. Da Pembrolizumab durch Katabolismus aus der Zirkulation entfernt wird, sind keine metabolischen Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen zu erwarten.
Die Verabreichung von systemischen Kortikosteroiden oder von Immunsuppressiva vor Beginn der Behandlung mit Pembrolizumab ist aufgrund der möglichen Beeinträchtigung der pharmakodynamischen Aktivität und Wirksamkeit von Pembrolizumab zu vermeiden. Jedoch können nach Einleitung der Behandlung mit Pembrolizumab systemische Kortikosteroide oder andere Immunsuppressiva zur Behandlung immunvermittelter unerwünschter Wirkungen eingesetzt werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Pembrolizumab bei Schwangeren vor. Entsprechende tierexperimentelle Reproduktionsstudien mit Pembrolizumab wurden nicht durchgeführt; in murinen Schwangerschaftsmodellen wurde jedoch nachgewiesen, dass die Unterbrechung des PD-L1-Signalwegs die Toleranz gegenüber dem Fetus aufhebt und zu einer Zunahme von Aborten führt (siehe «Präklinische Daten»). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass während der Schwangerschaft die Verabreichung von Pembrolizumab aufgrund seines Wirkmechanismus fetale Schäden hervorrufen und unter anderem zu vermehrten Fehl- oder Totgeburten führen könnte. Humanes IgG4 (Immunglobulin) ist bekanntermassen plazentagängig, und bei Pembrolizumab handelt es sich um ein IgG4; daher besteht die Möglichkeit, dass Pembrolizumab von der Mutter auf den sich entwickelnden Fetus übertragen werden kann. Während der Schwangerschaft darf Pembrolizumab nicht verabreicht werden, es sei denn die Behandlung mit Pembrolizumab ist aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich.
Gebärfähige Frauen sollten während der Behandlung mit Pembrolizumab und während mindestens 4 Monaten nach der letzten Pembrolizumab Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Pembrolizumab in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch ausgeschieden werden, muss – unter Abwägung der Vorteile des Stillens für das Kind und des Nutzens der Behandlung mit Pembrolizumab für die Mutter – entweder abgestillt oder Keytruda abgesetzt werden (siehe «Präklinische Daten»).
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Pembrolizumab kann einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Aufgrund möglicher unerwünschter Wirkungen wie Müdigkeit (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»), sollten die Patienten angewiesen werden, beim Fahren oder Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein, bis sie sicher sind, dass Pembrolizumab ihre Fähigkeiten nicht beeinträchtigt.
Unerwünschte Wirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Pembrolizumab ist am häufigsten mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen assoziiert. Die meisten dieser unerwünschten Wirkungen, einschliesslich schwerer Reaktionen, klangen nach Einleitung einer adäquaten medizinischen Behandlung oder nach Absetzen von Pembrolizumab ab (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen»). Die Häufigkeitsangaben der unerwünschten Wirkungen in Tabelle 2 sind möglicherweise nicht vollständig auf Pembrolizumab alleine zurückzuführen, sondern können allenfalls Mitwirkungen der zugrundeliegenden Erkrankung oder von anderen in einer Kombination verwendeten Arzneimitteln beinhalten.
Die Sicherheit von Pembrolizumab als Monotherapie wurde bei 4948 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, reseziertem Melanom Stadium III (adjuvante Therapie), NSCLC, cHL oder Urothelkarzinom und in anderen klinischen Studien über vier Dosierungen (2 mg/kg alle 3 Wochen, 200 mg alle 3 Wochen, oder 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen) eva luiert. In dies