部分中文盐酸美法仑处方资料（仅供参考）
英文名：melphalan hydrochloride
商品名：Alkeran
中文名：盐酸美法仑注射液
生产商：ASPEN PHARMA
药品介绍
化疗药：Alkeran(melphalan hydrochloride，盐酸美法仑)是一种可用与多种肿瘤，在单一化疗及联合化疗中，为多发性骨髓瘤的首选药。对精原细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、慢性白血病、真性红细胞增多症，恶性淋巴瘤、儿童晚期神经母细胞瘤、甲状腺癌有效。动脉灌注治疗肢体恶性肿瘤如：恶性黑色素瘤、软组织肉瘤和骨肉瘤有较好疗效，偶用于治疗某些自身免疫性疾病以及防止器官移植时的排异反应。
药理作用
美法仑是双官能烷基化剂。由两个双-2-氯乙基中的每一个形成碳鎓中间体，可以通过与鸟嘌呤的7-氮共价结合使DNA烷基化，从而使两条DNA链交联，从而防止细胞复制。
适应症
传统的静脉注射剂量的美法仑注射液可用于治疗多发性骨髓瘤和卵巢癌。
静脉注射高剂量的美法仑注射液可用于或不用于造血干细胞移植，用于治疗多发性骨髓瘤和儿童神经母细胞瘤。
美法仑注射液通过局部动脉灌注进行治疗，适用于四肢的局部恶性黑色素瘤和四肢的局部软组织肉瘤。
在上述适应症中，美法仑可单独使用或与其他细胞毒性药物联合使用。
用法与用量
肠胃外给药：
美法仑注射液仅用于静脉内使用和局部动脉灌注。如果没有超过140mg/m2的造血干细胞拯救，则不应给予美法仑注射液。
对于静脉内给药，建议通过拭子注射端口将美法仑注射液缓慢注射到快速运行的输液中。
如果不适合直接注射到快速运行的输注液中，可以将Melphalan注射液稀释在输液袋中给药。
美法仑与含有葡萄糖的输注溶液不兼容，建议仅使用0.9％w/v的氯化钠静脉输注。
当在输注溶液中进一步稀释时，Melphalan的稳定性降低，降解速率随温度升高而迅速增加。如果在大约25°C的室温下输注美法仑，则从制备注射液到完成输注的总时间不应超过1.5小时。
如果在重新配制或稀释的溶液中出现任何可见的浑浊或结晶，则必须将制剂丢弃。
应注意避免马法兰的外溢，如果外周静脉通路不良，应考虑使用中心静脉线。
如果在进行或不进行自体骨髓移植的情况下均进行高剂量美法仑注射液治疗，建议通过中央静脉线进行给药。
对于区域性动脉灌注，应参考文献中的详细方法。
多发性骨髓瘤：Melphalan注射剂可单独或与其他细胞毒性药物联合使用。泼尼松的给药也已包括在许多方案中。
当作为单一药物使用时，典型的静脉注射美法仑剂量表应为0.4mg/kg体重（16mg/m2体表面积），并以适当的间隔（例如，每4周一次）重复进行，前提是周围血液已恢复在此期间计数。
大剂量方案通常采用100至200mg/m2体表面积（约2.5至5.0mg/kg体重）的单次静脉内剂量，但是当剂量超过140mg/m2体表面积时，造血干细胞的抢救就变得至关重要区。还建议补充水分和强迫利尿。
卵巢腺癌：静脉单药使用时，通常每4周间隔服用1mg/kg体重（约40mg/m2体表面积）的剂量。
与其他细胞毒性药物联合使用时，间隔4至6周应使用0.3至0.4mg/kg体重（12至1mg/m2体表面积）的静脉内剂量。
晚期神经母细胞瘤：单独使用或与放疗和/或其他细胞毒性药物联合使用的体表面积在100至240mg/m2之间（有时在连续3天中平均分配），同时进行造血干细胞抢救。
恶性黑色素瘤：Melphalan的局部高温灌注已被用作早期恶性黑色素瘤的手术佐剂和晚期但局部疾病的姑息治疗。有关灌注技术和使用剂量的详细信息，请查阅科学文献。上肢灌注的典型剂量范围是0.6-1.0mg/kg体重，下肢灌注的典型剂量范围是0.8-1.5mg/kg体重。
软组织肉瘤：Melphalan的局部高温灌注已用于局部软组织肉瘤的所有阶段的管理，通常与手术结合使用。上肢灌注的典型剂量范围是0.6-1.0mg/kg体重，下肢灌注的典型剂量范围是1-1.4mg/ kg体重。
在儿童中使用
常规剂量的美法仑仅在儿童中很少使用，并且不能说明剂量指南。
大剂量美法仑注射液与造血干细胞抢救相结合，已被用于儿童神经母细胞瘤，对于成人，可使用基于体表面积的剂量指南。
老年人使用
尽管美法仑在老年人中经常以常规剂量使用，但尚无与该患者亚组给药有关的具体信息。
在老年患者中使用大剂量美法仑的经验有限。因此，在老年患者中使用大剂量美法仑注射液之前，应考虑确保适当的机能状态和器官功能。
肾功能不全的剂量
美法仑清除率虽然有所变化，但在肾功能不全中可能会降低。
当前可用的药代动力学数据不能绝对肯定地建议对肾功能不全的患者服用美法仑片时应减少剂量，但是在确定耐受性之前应谨慎使用降低剂量。
当以常规静脉内剂量（16-40mg/m2体表面积）使用美法仑注射液时，建议应将初始剂量降低50％，然后根据血液学抑制程度确定随后的剂量。
对于高剂量的美法仑（100至240mg/m2体表面积），减少剂量的需求取决于肾功能不全的程度，是否重新注入造血干细胞以及治疗需求。如果没有超过140mg/m2的造血干细胞拯救，则不应给予美法仑注射液。
作为指导，对于中度肾功能不全（肌酐清除率30至50ml/min）的患者，不需造血干细胞抢救的高剂量美法仑治疗，通常应减少50％的剂量。肾功能不全较严重的患者，不应使用未经造血干细胞抢救的高剂量美法仑（140mg/m2以上）。
高剂量的Melphalan联合造血干细胞抢救已成功用于终末期肾衰竭的依赖透析患者。有关详细信息，请查阅相关文献。
禁忌症
先前未曾对美法仑过敏反应的患者不应服用美法仑。
特别警告和使用注意事项
美法仑是一种细胞毒性药物，属于烷基化剂的一般类别。仅应由具有使用此类药物治疗恶性疾病经验的医师开处方。与所有高剂量化疗一样，应采取预防措施以预防肿瘤溶解综合征。
使用活生物体疫苗的免疫可能会导致免疫受损的宿主受到感染。因此，不建议使用活生物体疫苗进行免疫。
由于Melphalan具有骨髓抑制作用，因此在治疗期间必须频繁进行血细胞计数，如有必要，应延迟或调整剂量。
美法仑注射液可能会引起局部组织损伤，如果发生外溢，因此，不应直接注射到外周静脉中进行给药。建议通过拭子注射口或中心静脉线缓慢注入快速运行的静脉输注液中，以进行美法仑注射液的给药。
考虑到所涉及的危害和所需的支持治疗水平，高剂量美法仑注射液的使用应仅限于具有适当设施的专科中心，并且只能由经验丰富的临床医生进行。
在接受高剂量美法仑注射液的患者中，应考虑预防性给予抗感染药和根据需要给予血液制品。
在使用大剂量美法仑注射液之前，应考虑确保适当的性能状态和器官功能。如果没有超过140mg/m2的造血干细胞拯救，则不应给予美法仑注射液。
与所有细胞毒性化疗一样，当任何一方接受美法仑时，应采取足够的避孕措施。
保质期
36个月
特殊的储存注意事项
储存在30°C以下
避光
请勿冷藏。
容器的性质和内容
透明的中性玻璃小瓶和带铝圈的溴化丁基橡胶塞。
包装尺寸：50毫克
完整说明资料附件：
https://www.medicines.org.uk/emc/product/927/smpc
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Alkeran Trockensubstanz 50mg C Solv Ampullen
Fachinformationen
Zusammensetzung
Wirkstoff: Melphalanum.
Hilfsstoffe (Filmtabletten): Excipiens pro compresso obducto.
Hilfsstoffe (Injektions-/Infusionspräparat): Praeparatio cryodesiccata: Acidum hydrochloricum und Polyvidonum K 12.
Solvens: Natrii citras, Propylenglycolum, Ethanolum und Aqua ad solutionem.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Filmtabletten: 2 mg Melphalan.
Injektions-/Infusionspräparat: Stechampulle mit Lyophilisat zu 50 mg Melphalan. Stechampulle mit 10 ml Lösungsmittel.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Multiples Myelom.
Fortgeschrittenes Ovarialkarzinom.
Mammakarzinom.
Alkeran kann in Mono- oder Kombinationstherapie beim fortgeschrittenen Mamma-Karzinom eine therapeutische Wirkung haben.
Regionale arterielle Perfusion bei lokalisiertem, malignem Melanom oder Weichteilsarkom der Extremitäten.
Polycythaemia rubra vera: Alkeran hat sich bei einigen Patienten als wirksam erwiesen.
Hochdosiertes Alkeran i.v. als Vorbereitung zur hämopoetischen Stammzell-Transplantation wird entweder allein oder in Kombination mit Radiotherapie und/oder mit anderen zytostatischen Mitteln angewendet zur Konsolidierung des mit konventioneller Behandlung erreichten Resultates bei Neuroblastom bei Kindern und Jugendlichen und bei Multiplem Myelom.
Dosierung/Anwendung
Alkeran ist ein zytotoxisches Medikament, das zur Klasse der alkylierenden Substanzen gehört. Es sollte daher nur von Spezialisten verwendet werden.
Die Alkeran-Filmtabletten sind nüchtern einzunehmen.
Die Filmtabletten sollen nicht geteilt oder zerstossen werden. Unmittelbar nach dem Kontakt mit den Filmtabletten sollen die Hände gewaschen werden. Es ist darauf zu achten, dass allfällige Tablettenteilchen (z.B. bei einer Beschädigung einer Filmtablette) nicht eingeatmet werden und nicht mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommen. Falls es zu einem Hautkontakt kommt, ist die Stelle mit Wasser und Seife zu waschen, bei Augenkontakt ist mit Wasser zu spülen.
Multiples Myelom
Orale Applikation
Ein typisches perorales Dosierungsschema ist 0,15 mg/kg/die in geteilten Dosen über 4 Tage. Diese Behandlung wird alle 6 Wochen wiederholt.
Zahlreiche Dosierungsschemen wurden beschrieben und sollten im Detail in der wissenschaftlichen Literatur nachgelesen werden.
Die gleichzeitige Gabe von Alkeran und Prednison kann wirksamer sein als eine alleinige Alkeran-Therapie. Die Kombinationstherapie wird üblicherweise intermittierend durchgeführt.
Bei Patienten, die auf Alkeran angesprochen haben, scheint eine Fortsetzung der Therapie über ein Jahr hinaus die Resultate nicht zu verbessern.
i.v. Applikation
Alkeran wurde im Intervall von 2–6 Wochen entweder allein oder in Kombination mit anderen Zytostatika in einer Dosierung zwischen 8 und 30 mg/m² Körperoberfläche resp. 0,2–0,75 mg/kg KG i.v. verabreicht. Zusätzlich wurde in einigen Therapieschemen Prednison mit eingeschlossen – dazu sollte die Literatur konsultiert werden. Wird Alkeran als Monotherapie verwendet, ist die übliche Dosierung 0,4 mg/kg (16 mg/m²) i.v. Die Behandlung wird in entsprechenden Intervallen, z.B. alle 4 Wochen wiederholt, vorausgesetzt, dass das periphere Blutbild sich zwischenzeitlich erholt hat.
Bei der hochdosierten i.v. Applikation werden Einzeldosen zwischen 100 und 200 mg/m² Körperoberfläche (ca. 2,5–5,0 mg/kg) verwendet. Wird eine Dosis über 140 mg/m² gewählt, ist die hämopoetische Stammzell-Transplantation unbedingt erforderlich. Ist die Nierenfunktion eingeschränkt, sollte die Dosis um 50% reduziert werden. In Anbetracht der schweren Myelosuppression durch das hochdosierte Alkeran i.v. sollte die Behandlung nur an speziellen Zentren und durch Spezialisten durchgeführt werden. Sie wird in der Regel nur bis zum Alter von 60 Jahren angewendet.
Fortgeschrittenes Ovarialkarzinom
Orale Applikation
Ein typisches perorales Dosierungsschema ist 0,2 mg/kg/die über 5 Tage. Dieses Schema wird alle 4 bis 8 Wochen wiederholt, oder sobald sich das periphere Blut erholt hat.
i.v. Applikation
Wird Alkeran in Monotherapie verwendet, ist eine übliche Dosierung 1 mg/kg (ca. 40 mg/m²) i.v., verabreicht im Intervall von 4 Wochen. In einer Kombinationstherapie werden hingegen 0,3 oder 0,4 mg/kg (12–16 mg/m²) i.v. im Intervall von 4–6 Wochen verwendet.
Mammakarzinom
Die orale Gabe von 0,15 mg/kg oder 6 mg/m² über 5 Tage wird alle 6 Wochen wiederholt. Bei Auftreten einer Knochenmarkstoxizität wird die Dosis reduziert.
Regionale arterielle Perfusion in Hyperthermie bei malignem Melanom und Weichteilsarkom
Dosierungen und Perfusionstechniken sollten der aktuellen wissenschaftlichen Literatur entnommen werden.
Polycythaemia rubra vera
Die übliche perorale Dosis zur Remissionsinduktion ist 6–10 mg/die über 5–7 Tage. Danach werden 2–4 mg/die verabreicht, bis eine zufriedenstellende Kontrolle der Erkrankung erreicht ist. Die Therapie wird dann mit Dosen von 2–6 mg 1× pro Woche aufrechterhalten.
Da es bei einer Langzeittherapie mit Alkeran zu einer schweren Myelosuppression kommen kann, ist eine regelmässige Blutbildkontrolle mit der entsprechenden Dosisanpassung oder einem Therapieunterbruch unbedingt nötig.
Fortgeschrittenes Neuroblastom (Kinder und Jugendliche)
Dosen zwischen 100 und 240 mg/m² Körperoberfläche i.v. (manchmal verteilt auf 3 aufeinanderfolgende Tage) zusammen mit einer hämopoetischen Stammzell-Transplantation wurden in Kombination mit Chirurgie, Radiotherapie oder anderen Zytostatika verabreicht.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Ältere Patienten
Obwohl Alkeran in der konventionellen Dosierung beim älteren Patienten häufig verwendet wird, gibt es keine speziellen Daten. Erfahrung in der Anwendung von Alkeran hochdosiert i.v. bei älteren Patienten gibt es kaum. Deshalb sollten auch der allgemeine Zustand und die Organfunktion berücksichtigt werden, bevor Alkeran i.v. hochdosiert verwendet wird.
Dosierung bei Niereninsuffizienz
Die Alkeran Clearance kann bei Niereninsuffizienz vermindert sein. Bei Patienten mit mässiger bis schwerer Niereninsuffizienz sollte die Initialdosis von Alkeran in konventioneller Dosierung i.v. (8–40 mg/m²) um 50% reduziert werden. Die folgenden Dosen sollten entsprechend den Ergebnissen der Blutbildkontrollen festgelegt werden.
Bei hochdosiertem Alkeran i.v. (100–240 mg/m²) ist die Notwendigkeit einer Dosisreduktion abhängig vom Grad der Niereninsuffizienz, ob die hämopoetischen Stammzellen wieder infundiert werden und von der therapeutischen Notwendigkeit.
Im Allgemeinen ist eine 50%-ige Dosisreduktion bei der hochdosierten Alkeran-Behandlung ohne Transplantation hämopoetischer Stammzellen bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 50 ml/min) üblich. Bei Patienten mit stärker eingeschränkter Nierenfunktion ist eine hochdosierte Alkeran-Behandlung ohne hämopoetische Stammzell-Transplantation nicht zu empfehlen. Die hochdosierte Alkeran-Behandlung mit hämopoetischer Stammzell-Transplantation wurde bei Dialysepatienten mit Niereninsuffizienz im Endstadium mit Erfolg angewandt. Einzelheiten sind der spezifischen Fachliteratur zu entnehmen.
Anweisung für die parenterale Applikation
Nach erfolgter Auflösung der Alkeran-Trockensubstanz kann die Verabreichung der Lösung als intravenöse Injektion oder Infusion sowie mittels regionalem Perfusionsverfahren erfolgen (siehe «Sonstige Hinweise»/«Hinweise für die Handhabung»).
Kontraindikationen
Alkeran sollte nicht an Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Melphalan oder einem der Hilfsstoffe verabreicht werden.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Alkeran sollte nur von einem in der zytostatischen Therapie erfahrenen Arzt angewendet werden.
Bei Extravasaten mit Alkeran i.v. kann lokal eine Weichteilläsion auftreten; daher sollte die Injektion nicht direkt in eine periphere Vene erfolgen. Es wird empfohlen, die Alkeran-Lösung in den Schlauch einer schnell fliessenden Infusion zu injizieren oder verdünnt in NaCl 0,9% zu verabreichen. Bei schlechten peripheren Venen sollte eventuell ein Zentral-Venenkatheter verwendet werden.
Die Applikation von hochdosiertem Alkeran sollte in Anbetracht der möglichen Risiken und der erforderlichen Pflege nur durch Spezialisten und in einem spezialisierten Zentrum verwendet werden. Patienten mit hochdosiertem Alkeran müssen eventuell gegen Infekte prophylaktisch abgeschirmt und mit Blutprodukten substituiert werden.
Bevor hochdosiertes Alkeran i.v. verwendet wird, sollten der Allgemeinzustand und die Organfunktion berücksichtigt werden.
Alkeran ist eine stark myelosuppressive Substanz. Daher muss während und nach der Therapie mit Alkeran eine sorgfältige Überwachung des Blutbildes erfolgen, um eine exzessive Knochenmarksdepression und das Risiko einer irreversiblen Knochenmarksaplasie zu vermeiden.
Da die Blutbildwerte auch nach Beendigung der Alkeran-Gabe noch weiter absinken können, sollte die Therapie bereits beim ersten Anzeichen eines anormal starken Abfalls der Leukozyten- oder Thrombozytenzahl unterbrochen werden.
Bei Patienten mit vorangegangener Strahlen- oder Chemotherapie darf Alkeran im Hinblick auf die erhöhte Knochenmarkstoxizität nur mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden.
Bei der peroralen Einnahme ist die Absorption von Alkeran sehr variabel, daher kann es nötig sein, die Dosis vorsichtig anzupassen bis zur Myelosuppression, um sicher zu sein, dass die therapeutische Plasmakonzentration erreicht ist.
Während einer Therapie mit Alkeran durchgeführte Impfungen können aufgrund der Immunsuppression wirkungslos sein. Impfungen mit Lebendimpfstoffen werden wegen der Gefahr einer Infektion nicht empfohlen.
Karzinogenität
Wie andere alkylierende Substanzen ist Melphalan beim Menschen leukämogen. Nach längerer Alkeran-Behandlung wurden akute Leukämien beschrieben: bei malignem Melanom, multiplem Myelom und Ovarialkarzinom. Ein Vergleich mit oder ohne Alkylanzien-Therapie – einschliesslich Melphalan – beim Ovarialkarzinom zeigte, dass als Folge der Therapie die Inzidenz akuter Leukämien signifikant erhöht ist. Daher sollte vor der Anwendung von Melphalan das leukämogene Risiko dem potentiellen therapeutischen Nutzen gegenübergestellt werden.
Patienten mit Nierenschäden
Die Alkeran-Clearance kann bei Patienten mit Niereninsuffizienz, die auch eine urämische Knochenmarkssuppression haben können, reduziert sein. Eine Dosisreduktion kann daher nötig sein und diese Patienten müssen engmaschig kontrolliert werden (siehe auch «Dosierung bei Niereninsuffizienz»).
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Alkeran sollte nur von einem in der zytostatischen Therapie erfahrenen Arzt angewendet werden.
Bei Extravasaten mit Alkeran i.v. kann lokal eine Weichteilläsion auftreten; daher sollte die Injektion nicht direkt in eine periphere Vene erfolgen. Es wird empfohlen, die Alkeran-Lösung in den Schlauch einer schnell fliessenden Infusion zu injizieren oder verdünnt in NaCl 0,9% zu verabreichen. Bei schlechten peripheren Venen sollte eventuell ein Zentral-Venenkatheter verwendet werden.
Die Applikation von hochdosiertem Alkeran sollte in Anbetracht der möglichen Risiken und der erforderlichen Pflege nur durch Spezialisten und in einem spezialisierten Zentrum verwendet werden. Patienten mit hochdosiertem Alkeran müssen eventuell gegen Infekte prophylaktisch abgeschirmt und mit Blutprodukten substituiert werden.
Bevor hochdosiertes Alkeran i.v. verwendet wird, sollten der Allgemeinzustand und die Organfunktion berücksichtigt werden.
Alkeran ist eine stark myelosuppressive Substanz. Daher muss während und nach der Therapie mit Alkeran eine sorgfältige Überwachung des Blutbildes erfolgen, um eine exzessive Knochenmarksdepression und das Risiko einer irreversiblen Knochenmarksaplasie zu vermeiden.
Da die Blutbildwerte auch nach Beendigung der Alkeran-Gabe noch weiter absinken können, sollte die Therapie bereits beim ersten Anzeichen eines anormal starken Abfalls der Leukozyten- oder Thrombozytenzahl unterbrochen werden.
Bei Patienten mit vorangegangener Strahlen- oder Chemotherapie darf Alkeran im Hinblick auf die erhöhte Knochenmarkstoxizität nur mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden.
Bei der peroralen Einnahme ist die Absorption von Alkeran sehr variabel, daher kann es nötig sein, die Dosis vorsichtig anzupassen bis zur Myelosuppression, um sicher zu sein, dass die therapeutische Plasmakonzentration erreicht ist.
Während einer Therapie mit Alkeran durchgeführte Impfungen können aufgrund der Immunsuppression wirkungslos sein. Impfungen mit Lebendimpfstoffen werden wegen der Gefahr einer Infektion nicht empfohlen.
Karzinogenität
Wie andere alkylierende Substanzen ist Melphalan beim Menschen leukämogen. Nach längerer Alkeran-Behandlung wurden akute Leukämien beschrieben: bei malignem Melanom, multiplem Myelom und Ovarialkarzinom. Ein Vergleich mit oder ohne Alkylanzien-Therapie – einschliesslich Melphalan – beim Ovarialkarzinom zeigte, dass als Folge der Therapie die Inzidenz akuter Leukämien signifikant erhöht ist. Daher sollte vor der Anwendung von Melphalan das leukämogene Risiko dem potentiellen therapeutischen Nutzen gegenübergestellt werden.
Patienten mit Nierenschäden
Die Alkeran-Clearance kann bei Patienten mit Niereninsuffizienz, die auch eine urämische Knochenmarkssuppression haben können, reduziert sein. Eine Dosisreduktion kann daher nötig sein und diese Patienten müssen engmaschig kontrolliert werden (siehe auch «Dosierung bei Niereninsuffizienz»).
Interaktionen
Die gleichzeitige Anwendung von Nalidixinsäure mit hochdosiertem, intravenösem Alkeran hat bei Kindern zu hämorrhagischer Enterokolitis mit letalem Ausgang geführt.
Nach Knochenmarkstransplantationen bei Patienten, die mit hochdosiertem Alkeran vorbehandelt wurden, ist Nierenversagen beobachtet worden, wenn Ciclosporin zur Verhütung der «graft versus host» Reaktion gegeben wurde.
Schwangerschaft/Stillzeit
Teratogenität: Aufgrund der Ergebnisse einer alten Studie an Ratten sowie der Ähnlichkeit mit anderen alkylierenden Substanzen mit teratogenem Potential ist das Risiko von Missbildungen nicht auszuschliessen.
Die Anwendung von Melphalan sollte wenn möglich während der Schwangerschaft vermieden werden, besonders während des ersten Trimenon. Bei jedem Fall muss individuell das potentielle Risiko für den Fötus gegenüber dem zu erwartenden Nutzen für die Mutter abgewogen werden.
Wie bei jeder zytotoxischen Chemotherapie werden kontrazeptive Massnahmen empfohlen, wenn einer der Partner mit Alkeran behandelt wird.
Während der Therapie mit Alkeran sollte nicht gestillt werden.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Aufgrund der unerwünschten Wirkungen wie Übelkeit und Erbrechen ist beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
Unerwünschte Wirkungen
Die Inzidenz der unerwünschten Wirkungen hängt von der Indikation, der gewählten Dosierung und der Komedikation ab.
Die beobachteten unerwünschten Wirkungen wurden anhand ihrer Häufigkeit wie folgt klassifiziert: Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1'000, <1/100), selten (>1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).
Blut- und Lymphsystem
Sehr häufig: Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie.
Selten: Hämolytische Anämie.
Immunsystem
Gelegentlich: Allergische Reaktionen (siehe auch «Haut und Unterhautzellgewebe») mit Symptomen wie Urtikaria, Ödemen, Hautexanthemen und anaphylaktischem Schock nach Verabreichung von Initial- oder Erhaltungsdosis, insbesondere nach intravenöser Applikation.
Selten wurde in diesem Zusammenhang auch von einem Herzstillstand berichtet.
Atmungsorgane
Selten: Interstitielle Pneumonie und Lungenfibrose (einschliesslich tödlich verlaufende Fälle).
Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Übelkeit und Erbrechen (je 30% bei konventioneller Dosis), Durchfall, Stomatitis bei hoher Dosierung.
Selten: Stomatitis bei konventioneller Dosierung.
Bei Patienten, die hochdosiert Alkeran in Verbindung mit einer autologen Knochenmarkstransplantation erhalten, ist die erhöhte Inzidenz von Diarrhö, Erbrechen und Stomatitis der Dosis limitierende Faktor. Eine Vorbehandlung mit Cyclophosphamid kann die gastrointestinalen Störungen bei hochdosiertem Alkeran mildern (Details sind der Literatur zu entnehmen).
Leber und Galle
Selten: Leberfunktionsstörungen verschiedenster Natur von abnormen Werten bei Leberfunktionstests bis zu klinischen Manifestationen wie Hepatitis und Ikterus; Lebervenenverschlusskrankheit (VOD) unter hohen parenteralen Dosen.
Haut und Unterhautzellgewebe
Sehr häufig: Alopezie bei hoher Dosierung.
Häufig: Alopezie bei konventioneller Dosierung.
Selten: Makulopapulöses Exanthem, Pruritus (siehe «Immunsystem»).
Muskel- und Skelettsystem
Bei regionaler arterieller Perfusion
Sehr häufig: Muskelatrophie, Muskelfibrose, Myalgie, erhöhte Kreatin-Phosphokinase im Blut.
Häufig: Kompartementsyndrom.
Muskelnekrose, Rhabdomyolyse.
Nieren und Harnwege
Häufig: Vorübergehender signifikanter Anstieg der Harnstoff-Werte im Blut zu Beginn einer Melphalan-Therapie bei Myelom-Patienten mit vorbestehendem Nierenschaden.
Reproduktionssystem und Brust
Hemmung der Ovarialfunktion, was bei der Mehrzahl der in der Prämenopause behandelten Patientinnen zu einer Amenorrhö führt.
Vorübergehende oder dauernde Sterilität bei männlichen Patienten.
Reaktionen an der Applikationsstelle
Sehr häufig: Subjektives und vorübergehendes Wärmegefühl und/oder leichtes Brennen an der Injektionsstelle (66%).
Überdosierung
Zeichen einer akuten Überdosierung sind
Nach oraler Überdosierung treten gastrointestinale Nebenwirkungen auf, wie Nausea, Erbrechen und Diarrhö. Die unmittelbaren Nebenwirkungen einer akuten intravenösen Überdosierung sind Nausea und Erbrechen. Es kann auch zu einer gastrointestinalen Mucosa-Schädigung kommen und zu einer manchmal hämorrhagischen Diarrhö. Die Hauptnebenwirkung ist jedoch eine Knochenmark-Suppression, die zu Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie führt.
Behandlung der akuten Überdosierung
Unterstützende Allgemeinmassnahmen und wenn nötig Blut- und Thrombozyten-Transfusionen sind einzuleiten. Es sollen weiter eine Hospitalisation, Antibiotika-Schutz und die Anwendung hämatologischer Wachstumsfaktoren in Erwägung gezogen werden.
Ein spezifisches Antidot gibt es nicht. Bis zur Erholung sollte das Blutbild sorgfältig kontrolliert werden.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: L01AA03
Melphalan ist ein Stickstoff-Lost Derivat und gehört zu den bifunktionellen Alkylantien. Durch Aktivierung der beiden 2-Chloroäthylgruppen kommt eine kovalente Bindung zwischen N7 des DNS-Guanins zustande. Die Vernetzung zweier DNS-Stränge blockiert die Zellreplikation.
Pharmakokinetik
Absorption
Die orale Absorption von Melphalan ist individuell sehr verschieden. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt zwischen 56 und 85%. Die maximale Plasmakonzentration wird innerhalb von 0,5–2 Stunden erreicht. Wird Alkeran unmittelbar nach einer Mahlzeit verabreicht, verlängert sich die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration und die Fläche unter der Konzentrationszeitkurve (AUC) wird um 39–45% reduziert.
Distribution
Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State schwankt erheblich je nach Dosierung und beträgt ca. 40 ± 18 l. Der Übertritt in den Liquor ist gering. Die Bindung an Plasmaproteine beträgt 69–78% und erfolgt hauptsächlich an Albumin (55–60%) und weniger an α1-saures Glykoprotein (20%). Ca. 30% der Substanz ist irreversibel an Plasmaproteine gebunden (Alkylierung) bei Standarddosierung ist die Plasmaproteinbindung konzentrationsunabhängig. Bei Hochdosistherapie kann sie konzentrationsabhängigkeit sein. Es ist nicht bekannt, ob Melphalan plazentagängig ist oder ob es in die Muttermilch übertritt.
Metabolismus
Nach Injektion von Melphalan wurden Monohydroxymelphalan und Dihydroxymelphalan im Plasma der Patienten nachgewiesen. Die maximale Plasmakonzentration dieser Metaboliten wurde nach 60 bzw. 105 min erreicht.
Eine ähnliche Halbwertszeit (siehe «Elimination») wurde beobachtet, wenn Melphalan dem Patienten-Serum in vitro (bei 37 °C) zugegeben wurde, was darauf hinweist, dass der wichtigste Faktor der Halbwertszeit beim Menschen eher der spontane Abbau als der enzymatische Metabolismus ist.
Elimination
Die mittlere terminale Plasmahalbwertszeit nach oraler Gabe von 0,6 mg/kg KG Melphalan betrug 90 ± 57 min. 11% der Substanz wurden innerhalb von 24 h unverändert im Urin nachgewiesen. Nach oraler Verabreichung von 0,2–0,25 mg/kg KG betrug die mittlere Eliminationshalbwertszeit 1,12 ± 0,15 h.
Die Pharmakokinetik von Melphalan i.v. nach konventionellen und nach hohen Dosen wird am besten durch ein bi-exponentielles 2-Kompartiment-Modell beschrieben.
Nach einer hyperthermen Perfusion (39 °C) und nach einer Dosierung von 1,75 mg/kg betrug die mittlere initiale Halbwertszeit 3,6±1,5 min bzw. die terminale Halbwertszeit 46,5 ± 17,2 min.
In verschiedenen Studien sind die Werte der Clearance unterschiedlich, entsprechend der Höhe der Dosierung. Bei hochdosierten i.v. Applikationen von 140 mg/m² war die mittlere Clearance 564±159 ml/min. Der Q0-Wert wird mit 0,9 angegeben.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Die Kinetik bei älteren Patienten und konventioneller Dosierung ist unverändert, bei hohen Alkeran Dosen i.v. liegen bisher keine Daten vor.
Bei Niereninsuffizienz kann die Melphalan-Clearance erniedrigt sein.
Präklinische Daten
Mutagenität
Alkeran ist im Tierversuch mutagen. Bei behandelten Patienten wurden Chromosomen-Aberrationen beobachtet.
Karzinogenität
Melphalan wurde in Karzinogenitätstests an Ratten und Mäusen bei intraperitonealer Injektion geprüft. In Ratten induzierte die Behandlung peritoneale Sarkome und in Mäusen führte sie zu Lymphosarkomen und dosisabhängig erhöhten Inzidenzen von Lungentumoren.
Teratogenität
In einer alten Studie an Ratten führte die Behandlung mit Melphalan zu einer erhöhten Inzidenz von Missbildungen.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Das Lyophilisat darf nur mit dem beigepackten Lösungsmittel aufgelöst und die rekonstituierte Lösung nur mit dem unter «Hinweise für die Handhabung» genannten Arzneimittel gemischt werden.
Haltbarkeit/Besondere Lagerungshinweise
Filmtabletten: Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern.
Injektions-/Infusionspräparat (Lyophilisat und Lösungsmittel): Nicht über 30 °C und vor Licht geschützt in der Originalpackung lagern. Nicht im Kühlschrank lagern, sonst kann es bei der Zubereitung der Infusionslösung zur Ausflockung von Melphalan kommen.
Die Lösungen (unverdünnt und verdünnt) haben eine beschränkte Stabilität und sollten daher unmittelbar vor Verwendung hergestellt werden. Zwischen der Zubereitung der verdünnten Infusionslösung und dem Infusionsende sollte eine Zeitspanne von 1½ Stunden nicht überschritten werden. Nicht verwendete Lösungen sollen entsorgt werden.
Die Arzneimittel dürfen nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Hinweise für die Handhabung
Herstellung der Alkeran-Injektionslösung
Die Herstellung der Alkeran-Injektionslösung erfolgt bei Raumtemperatur. Das Lyophilisat wird mit dem Lösungsmittel aufgelöst. Es werden 10 ml Lösungsmittel in einer Portion zur Trockensubstanz gegeben und sofort kräftig geschüttelt, bis diese vollständig gelöst ist. Die so hergestellte Lösung enthält 5 mg/ml Melphalan und hat einen pH-Wert von ca. 6,5. Die Lösung hat eine beschränkte Stabilität und sollte daher unmittelbar vor Verwendung hergestellt werden. Nicht verwendete Lösung soll entsorgt werden. Die hergestellte Lösung sollte nicht gekühlt werden, da sonst Ausflockungen entstehen.
Intravenöse Anwendung i.v.
Ausgenommen in Fällen, wo eine regionale arterielle Perfusion indiziert ist, wird Alkeran nur intravenös verwendet. Es ist empfehlenswert, Alkeran i.v. langsam in den Schlauch einer rasch fliessenden i.v. Infusion zu injizieren. Ist dies nicht möglich, ist Alkeran in eine i.v. Infusion zu geben. Die rekonstituierte Lösung sollte mit einer NaCl 0,9%-Infusionslösung verdünnt werden, so dass die Melphalan-Konzentration 0,45 mg/ml nicht übersteigt. Als Infusionslösung sollte nur NaCl 0,9% verwendet werden, keine Glukose-Infusion. Wird Alkeran mit einer Infusionslösung weiter verdünnt, nimmt die Stabilität ab und die Degradation mit zunehmender Temperatur rasch zu. Wird Alkeran bei Raumtemperatur (ca. 25 °C) infundiert, sollte die Zeitspanne zwischen der Vorbereitung bis zum Infusionsende 1½ Stunden nicht überschreiten.
Tritt eine sichtbare Trübung oder Ausflockung nach Auflösen oder Verdünnen von Alkeran i.v. auf, ist die Lösung nicht zu verwenden. Die Lösung sollte streng i.v. appliziert werden, Extravasate sind zu vermeiden. Bei schlechten peripheren Venen sollte eventuell ein Zentral-Venenkatheter verwendet werden. Bei hochdosierter i.v.-Applikation mit oder ohne autologer Knochenmarkstransplantation ist ein Zentral-Venenkatheter empfehlenswert.
Regionale arterielle Perfusion
Zum Verfahren der regionalen arteriellen Perfusion ist die Literatur zu konsultieren.
Sichere Handhabung von Alkeran
Bei der Handhabung von Alkeran, der Zubereitung der Injektions-/Infusionslösung und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen (für Filmtabletten siehe auch «Dosierung/Anwendung»).
Zulassungsnummer
30897, 52193 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
Aspen Pharma Schweiz GmbH, Baar.