部分中文曲美替尼处方资料（仅供参考） 商品名：Mekinist film-coated tablets 英文药：trametinib 中文名：曲美替尼薄膜片 生产商：诺华制药 药品简介 2018年08月03日，欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）已推荐批准靶向抗癌组合疗法Tafinlar（dabrafenib，一种BRAF抑制剂）+Mekinist（trametinib，一种MEK抑制剂），用于III阶段BRAF V600突变阳性黑色素瘤患者接受手术完全切除后的辅助治疗。 作用机制 Trametinib是一种可逆的、高选择性的、对丝裂原激活的细胞外信号调节激酶1(MEK1)和MEK2激活和激酶活性的变构抑制剂。MEK蛋白是细胞外信号相关激酶(ERK)通路的组成部分。在黑色素瘤和其他癌症中，该通路通常被激活MEK的突变形式的BRAF激活。Trametinib通过BRAF抑制 MEK 的激活并抑制MEK激酶活性。Trametinib抑制BRAF V600突变黑色素瘤细胞系的生长，并在BRAF V600突变黑色素瘤动物模型中显示出抗肿瘤作用。 与达拉非尼联用 Dabrafenib是一种RAF激酶抑制剂。BRAF中的致癌突变导致RAS/RAF/MEK/ERK通路的组成型激活。因此，曲美替尼和达拉非尼抑制该途径中的两种激酶MEK和RAF，因此该组合提供了对该途径的伴随抑制。曲美替尼与达拉非尼的组合在体外BRAF V600突变阳性黑色素瘤细胞系中显示出抗肿瘤活性，并延迟了BRAF V600突变阳性黑色素瘤异种移植物中耐药性的出现。 确定BRAF突变状态 在服用曲美替尼或与达拉非尼组合之前，患者必须具有经验证测试确认的BRAF V600突变阳性肿瘤状态。 在临床试验中，使用BRAF突变分析对BRAF V600突变进行了集中测试，对可用的最新肿瘤样本进行了测试。使用Response Genetics Inc开发的经验证的聚合酶链反应(PCR)测定法测试原发肿瘤或转移部位的肿瘤。该测定法专门设计用于区分V600E和V600K突变。只有BRAF V600E或 V600K 突变阳性肿瘤的患者才有资格参与研究。随后，所有患者样本均使用CE标记的生物梅里埃(bMx)THxID BRAF验证检测重新测试。bMx THxID BRAF检测是对从FFPE肿瘤组织中提取的DNA进行的等位基因特异性PCR。该测定旨在以高灵敏度检测BRAF V600E和V600K突变（使用从 FFPE组织中提取的DNA在野生型序列的背景中低至5% V600E和V600K序列）。具有回顾性双向Sanger测序分析的非临床和临床试验表明，该测试还可以检测不太常见的BRAF V600D突变和V600E/K601E突变，但灵敏度较低。在来自非临床和临床试验(n=876)的样本中，THxID BRAF检测为突变阳性，随后使用参考方法进行测序，检测的特异性为94%。 适应症 黑色素瘤 Trametinib作为单一疗法或与dabrafenib联合用于治疗患有 BRAF V600 突变的不可切除或转移性黑色素瘤成人患者。 曲美替尼单药治疗在先前接受过BRAF抑制剂治疗后出现疾病进展的患者中未表现出临床活性。 黑色素瘤的辅助治疗Trametinib与dabrafenib联用适用于完全切除后具有BRAF V600突变的III期黑色素瘤成人患者的辅助治疗。 非小细胞肺癌(NSCLC) Trametinib与dabrafenib联合用于治疗具有BRAF V600 突变的晚期非小细胞肺癌成人患者。 用法与用量 曲美替尼的治疗只能由在抗癌药物管理方面有经验的医生开始和监督。 在服用曲美替尼之前，患者必须使用经过验证的测试确认BRAF V600突变。 剂量 曲美替尼的推荐剂量，无论是作为单药治疗还是与达拉非尼联合使用，都是2mg，每天一次。当与曲美替尼联合使用时，dabrafenib 的推荐剂量为150mg，每天两次。 治疗时间 建议患者继续接受曲美替尼治疗，直到患者不再获益或出现不可接受的毒性（见表2）。在黑色素瘤的辅助治疗中，除非出现疾病复发或不可接受的毒性，否则患者应接受12个月的治疗。 漏服 如果错过了一剂曲美替尼，则只有在距离下一次预定剂量超过12小时时才应服用。如果漏服一剂达拉非尼，当曲美替尼与达拉非尼联合给药时，仅当距下一次预定剂量超过6小时时才应服用达拉非尼剂量。 可以改装不良反应的管理可能需要减少剂量、中断治疗或停止治疗。 不建议对皮肤鳞状细胞癌 (cuSCC) 或新原发性黑色素瘤的不良反应进行剂量调整（有关详细信息，请参阅 dabrafenib SmPC）。 表1：推荐的剂量水平降低 剂量水平 曲美替尼剂量 达拉非尼剂量* 用作单一疗法或与达拉非尼联合使用 仅当与曲美替尼联合使用时 起始剂量 每天一次2毫克 每天两次150毫克 第一次减量 每天一次1.5毫克 每天两次100毫克 第二次减量 每天一次1毫克 每天两次75毫克 第三次减量 每天一次1毫克 每天两次50毫克 （仅限组合） 不建议将曲美替尼的剂量调整为低于1mg每天一次，无论是作为单药治疗还是与达拉非尼联合使用。当与曲美替尼联合使用时，不建议将达拉非尼的剂量调整为低于50mg每天两次。 * 请参阅dabrafenib SmPC，剂量学和给药方法，了解使用dabrafenib单药治疗的剂量说明。 表2：基于任何不良反应等级（不包括发热）的剂量调整时间表 等级 (CTC-AE)* 推荐的曲美替尼剂量调整 用作单一疗法或与达拉非尼联合使用 1级或2级（可忍受） 根据临床指示继续治疗和监测。 2级（无法忍受）或 中断治疗直至毒性为0至1级，并在恢复治 3级 疗时减少一个剂量水平。 4年级 永久停止或中断治疗直至0至1级，并在恢复治疗时减少一个剂量水平。 * 不良事件通用术语标准v4.0(CTC-AE)分级的临床不良反应强度 当个体的不良反应得到有效管理时，可以考虑按照与降级相同的给药步骤重新增加剂量。曲美替尼的剂量不应超过2mg，每天一次。 发热如果患者体温≥38°C，应中断治疗（曲美替尼单药使用，曲美替尼和达拉非尼联合使用）。在复发的情况下，治疗也可以在发热的最初症状出现时中断。应开始使用布洛芬或对乙酰氨基酚/扑热息痛等退热药进行治疗。在解热剂不足的情况下，应考虑使用口服皮质类固醇。应评估患者的感染体征和症状，并在必要时根据当地惯例进行治疗。如果患者至少24小时无症状，则应重新开始使用曲美替尼或曲美替尼和达拉非尼(1)相同剂量水平，或(2)如果发热复发，则减少一个剂量水平和/或伴有其他严重症状，包括脱水、低血压或肾功能衰竭。 如果当曲美替尼与达拉非尼联合使用时发生治疗相关毒性，则两种治疗应同时减少、中断或停止剂量。对于葡萄膜炎、RAS突变阳性非皮肤恶性肿瘤（主要与达拉非尼相关）、左心室射血分数(LVEF)降低、视网膜静脉阻塞(RVO)、视网膜色素上皮脱离(RPED)和间质性肺病(ILD)/肺炎（主要与曲美替尼有关）。 所选不良反应的剂量修改例外（两种疗法中只有一种剂量减少） 葡萄膜炎 只要有效的局部疗法可以控制眼部炎症，就不需要对葡萄膜炎进行剂量调整。如果葡萄膜炎对局部眼部治疗没有反应，应停用达拉非尼，直至眼部炎症消退，然后应重新开始使用达拉非尼，减少一个剂量水平。当与达拉非尼联合服用时，不需要曲美替尼的剂量调整。 RAS 突变阳性非皮肤恶性肿瘤 在对具有RAS突变的非皮肤恶性肿瘤患者继续使用达拉非尼进行治疗之前，必须考虑其益处和风险。当与达拉非尼联合服用时，不需要曲美替尼的剂量调整。 左心室射血分数(LVEF)降低/左心室功能障碍 对于LVEF与基线相比无症状、绝对降低>10%且射血分数低于机构的正常下限(LLN)的患者，应中断曲美替尼。当曲美替尼与达拉非尼联合使用时，不需要对达拉非尼进行剂量调整。如果LVEF恢复，可以重新开始使用曲美替尼治疗，但应在仔细监测的情况下将剂量减少一个剂量水平。 出现3级或4级左心室心功能不全或临床显着LVEF降低且4周内未恢复的患者应永久停用曲美替尼。 视网膜静脉阻塞(RVO)和视网膜色素上皮脱离(RPED) 如果患者在接受曲美替尼治疗期间随时报告新的视觉障碍，例如中央视力减弱、视力模糊或视力丧失，建议立即进行眼科评估。对于被诊断为 RVO 的患者，曲美替尼的治疗，无论是作为单药治疗还是与达拉非尼联合治疗，都应永久停止。当曲美替尼与达拉非尼联合使用时，不需要对达拉非尼进行剂量调整。如果诊断为RPED，请遵循下表3中的曲美替尼剂量调整时间表。 表3：曲美替尼治疗RPED的推荐剂量调整 1 级RPED 继续每月进行视网膜评估治疗直至解决。如果RPED恶化 ，请遵循以下说明并停用曲美替尼最多3周。 2-3级RPED 停用曲美替尼最多3周。 2-3级RPED，在3 每天服用曲美替尼1mg的患者以较低剂量恢复曲美替尼 周内提高到0-级 （减少0.5mg）或停用曲美替尼。 2-3级RPED在3周 永久停用曲美替尼。 内没有改善到至 少1级 间质性肺病(ILD)/肺炎 对于疑似ILD或肺炎的患者，包括出现新的或进行性肺部症状和发现（包括咳嗽、呼吸困难、缺氧、胸腔积液或浸润）、等待临床调查的患者，必须停用曲美替尼。对于诊断为治疗相关ILD或肺炎的患者，必须永久停用曲美替尼。当曲美替尼与达拉非尼联合用于ILD或肺炎病例时，不需要对达拉非尼进行剂量调整。 肾功能不全 轻度或中度肾功能不全患者无需调整剂量。没有曲美替尼在严重肾功能损害患者中的数据；因此，无法确定是否需要调整起始剂量。当作为单一疗法或与达拉非尼联用时，严重肾功能不全的患者应谨慎使用曲美替尼。 肝功能损害 轻度肝功能损害患者无需调整剂量。中度或重度肝功能损害患者尚无临床资料；因此，无法确定是否需要调整起始剂量。在中度或重度肝功能损害患者中，当作为单一疗法或与达拉非尼联合使用时，应谨慎使用曲美替尼。 非白种人患者 曲美替尼在非白种人患者中的安全性和有效性尚未确定。没有可用数据。 老年 65 岁以上的患者无需调整初始剂量。65岁以上的患者可能需要更频繁的剂量调整（见上文表1和表2）。 儿科人群 尚未确定曲美替尼在儿童和青少年（<18岁）中的安全性和有效性。没有可用数据。对幼年动物的研究表明，在成年动物中未观察到曲美替尼的不良反应。 给药方法 曲美替尼应与一整杯水一起口服。片剂不应咀嚼或压碎，应在饭前至少1小时或饭后2小时空腹服用。 建议每天在相似的时间服用曲美替尼。当曲美替尼和达拉非尼联合服用时，曲美替尼的每日一次剂量应与达拉非尼的早晨剂量或晚上剂量在每天同一时间服用。 如果患者在服用曲美替尼后呕吐，则患者不应重新服用该剂量，而应服用下一次预定剂量。 有关与曲美替尼联合给药时的给药方法信息，请参阅dabrafenib SmPC。 禁忌症 对活性物质或列出的任何赋形剂过敏。 保质期 未开瓶 2年 开瓶 30天，不超过30°C。 储存的特别注意事项 储存在冰箱（2°C至8°C）中。 存放在原包装中，以避光和防潮。 保持瓶子紧闭。 有关首次开封药品后的储存条件。 容器的性质和内容 高密度聚乙烯 (HDPE) 瓶，带有防儿童使用的聚丙烯瓶盖。瓶子里装有干燥剂。 一瓶包含7或30片。 请参阅随附的Mekinist完整处方信息： https://www.medicines.org.uk/emc/product/5072/smpc
