部份中文达拉非尼处方资料（仅供参考）
英文名：Dabrafenib
商品名：TafinLAR Kapseln
中文名：达拉非尼硬胶囊
生产商：诺华制药
药品简介
近日，欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）已推荐批准靶向抗癌组合疗法Tafinlar（dabrafenib，一种BRAF抑制剂）+Mekinist（trametinib，一种MEK抑制剂），用于III阶段BRAF V600突变阳性黑色素瘤患者接受手术完全切除后的辅助治疗。
在美国方面，该组合疗法于今年4月底获FDA批准，成为BRAF V600E/K突变阳性黑色素瘤术后治疗表现出显著临床受益的首个口服靶向组合疗法。
Mekinist
作用机理
达拉非尼是RAF激酶的抑制剂。BRAF中的致癌突变导致RAS/RAF/MEK/ERK途径的组成性激活。在特定癌症（包括大约50％的黑色素瘤）中，BRAF突变的发生频率很高。最常见的BRAF突变是V600E，约占黑色素瘤中BRAF突变的90％。
适应症
黑色素瘤
达拉非尼单药治疗或与曲美替尼联用可用于治疗患有BRAF V600突变的不可切除或转移性黑色素瘤的成年患者。
黑色素瘤的辅助治疗
达拉非尼联合曲美替尼用于完全切除后的成人BRAF V600突变的III期黑色素瘤患者的辅助治疗。
非小细胞肺癌（NSCLC）
达拉非尼联合曲美替尼可用于治疗患有BRAF V600突变的晚期非小细胞肺癌成年患者。
在服用达拉非尼之前，患者必须通过经过验证的测试确认BRAF V600肿瘤突变。
达拉非尼在野生型BRAF黑色素瘤或野生型BRAF NSCLC患者中的疗效和安全性尚未确立。因此，达拉非尼不能用于野生型BRAF黑色素瘤或野生型BRAF NSCLC患者。
用法与用量
达拉非尼的推荐剂量为单药或与曲美替尼联用，每天两次，每次150毫克（两个75毫克胶囊）（相当于每日总剂量300毫克）。当与dabrafenib联合使用时，曲美替尼的推荐剂量为每天2mg。
治疗时间
治疗应继续进行，直到患者不再受益或出现不可接受的毒性反应为止。在辅助性黑色素瘤的情况下，除非疾病复发或毒性不可接受，否则应将患者治疗12个月。
错过的剂量
如果错过了dabrafenib的剂量，直到下一次计划的剂量少于6小时，就不应服用。
如果错过了曲美替尼的剂量，当达拉非尼与曲美替尼联合使用时，只有在下一次预定剂量前超过12小时才应服用曲美替尼。
可以修改
有两种达拉非尼胶囊强度分别为50mg和75mg，可有效满足剂量调整的要求。
处理不良反应可能需要中断治疗，降低剂量或中止治疗。
不建议对皮肤鳞状细胞癌（cuSCC）或新发原发性黑色素瘤的不良反应进行剂量调整或中断治疗。
如果患者体温≥38.5°C，则应中断治疗。应评估患者的感染症状和体征。
葡萄膜炎不需要任何剂量调整，只要有效的局部治疗可以控制眼部炎症即可。如果葡萄膜炎对局部眼部治疗无反应，则停用达拉非尼直至眼部炎症消退，然后重新开始将达拉非尼减低一个剂量水平。
*根据不良事件通用术语标准（CTC-AE）v4.0分级的临床不良事件强度
当一个人的不良反应得到有效控制时，可以考虑按照与降级相同的给药步骤重新调整剂量。达拉非尼的剂量每天两次不应超过150mg。
如果达拉非尼与曲美替尼联用时发生与治疗有关的毒性反应，则应同时减少，中断或终止两种治疗的剂量。对于发热，葡萄膜炎，RAS突变阳性非皮肤恶性肿瘤（主要与达布拉非尼有关），左心室射血分数（LVEF）降低，视网膜静脉阻塞（RVO），以下仅详述了两种治疗中仅一种需要改变剂量的例外情况，视网膜色素上皮脱离（RPED）和间质性肺疾病（ILD）/肺炎（主要与曲美替尼相关）。
某些不良反应的剂量修改例外（仅减少两种疗法中的一种）
发热
当达拉非尼单独使用或与曲美替尼联合使用时，如果患者体温≥38.5oC，则应中断达拉非尼的治疗（有关剂量调整的指导，请参见表2）。曲美替尼应以相同剂量继续服用。应开始用退烧药如布洛芬或对乙酰氨基酚/扑热息痛治疗。在退热药不足的情况下，应考虑使用口服皮质类固醇激素。应评估患者的感染症状和体征，必要时应按照当地规范进行治疗。
解决发热后，应重新开始dabrafenib并采取适当的抗退热预防措施，如果发热反复发作和/或伴有其他严重症状（包括脱水，低血压），则应以1）相同剂量水平或2）降低一个剂量水平重启或肾功能衰竭。
葡萄膜炎
葡萄膜炎不需要任何剂量调整，只要有效的局部治疗可以控制眼部炎症即可。如果葡萄膜炎对局部眼部治疗无反应，则应停用达拉非尼直至眼部炎症消退，然后应将达拉非尼重新开始并降低一个剂量水平。当与达布拉非尼联合使用时，不需要改变曲美替尼的剂量。
RAS突变阳性非皮肤恶性肿瘤
对于患有RAS突变的非皮肤恶性肿瘤的患者，在继续用dabrafenib治疗之前，应考虑其益处和风险。与达布拉非尼合用时，无需调整曲美替尼的剂量。
左心室射血分数（LVEF）降低/左心室功能障碍
如果将达拉非尼与曲美替尼联用，并且与基线相比LVEF绝对降低> 10％，且射血分数低于该机构的正常下限（LLN），请参考曲美替尼SmPC以获取剂量曲美替尼的修改说明。当与曲美替尼合用时，无需调整达拉非尼的剂量。
视网膜静脉阻塞（RVO）和视网膜色素上皮脱离（RPED）
如果患者在与达拉非尼和曲美替尼联合治疗时随时报告新的视觉障碍，例如中枢视力减弱，视力模糊或视力丧失，请参阅曲美替尼SmPC以了解曲美替尼的剂量调整说明。对于确诊的RVO或RPED病例，当与曲美替尼联合使用时，无需调整达拉非尼的剂量。
间质性肺疾病（ILD）/肺炎
在达拉非尼联合曲美替尼治疗的患有疑似ILD或肺炎的患者中，包括表现出新的或进行性肺部症状以及发现的症状包括咳嗽，呼吸困难，缺氧，胸腔积液或浸润的患者，有待临床研究，请参阅曲美替尼SmPC，了解曲美替尼的剂量调整说明。对于ILD或肺炎患者，与曲美替尼联合使用时，无需调整达拉非尼的剂量。
肾功能不全
轻度或中度肾功能不全的患者无需调整剂量。没有严重肾功能不全患者的临床数据，无法确定可能需要进行剂量调整。当单药治疗或与曲美替尼联用时，严重肾功能不全的患者应谨慎使用达拉非尼。
肝功能不全
轻度肝功能不全的患者无需调整剂量。没有中度至重度肝功能不全患者的临床数据，无法确定剂量调整的潜在需求。肝代谢和胆汁分泌是消除达布拉非尼及其代谢产物的主要途径，中度至重度肝功能不全的患者可能会增加暴露。当单药或与曲美替尼联用时，达巴非尼对于中度或重度肝功能不全的患者应谨慎使用。
特殊人群
非高加索病人
非高加索患者在达拉非尼上收集的安全性和有效性数据有限。人群药代动力学分析显示，亚洲和白种人患者在达拉非尼的药代动力学方面无显着差异。亚洲患者无需调整dabrafenib剂量。
老年
65岁以上的患者无需调整初始剂量。
小儿
达拉非尼在儿童和青少年（<18岁）中的安全性和疗效尚未确定。没有可用的临床数据。幼年动物的研究表明达拉非尼的不良反应在成年动物中未观察到。
给药方法
Tafinlar是口服的。胶囊应用水完全吞下。由于达拉非尼的化学不稳定，不应咀嚼或打开它们，也不应将其与食物或液体混合。
建议每天在相似的时间服用dabrafenib的剂量，每次给药之间应间隔约12小时。达拉非尼和曲美替尼合用时，每天一次应与塔拉非尼的早，晚剂量同时服用一次曲美替尼。
达布拉非尼应在饭前至少一小时或饭后至少两小时服用。
如果患者在服用dabrafenib后呕吐，则不应重新服用该剂量，而应服用下一个预定的剂量。
与达拉非尼联合使用时，请参考曲美替尼SmPC的给药方法信息。
保质期
3年。
特殊的储存注意事项
该药品不需要任何特殊的存储条件。
容器的性质和内容
不透明的白色高密度聚乙烯（HDPE）瓶，带有聚丙烯螺帽和硅胶干燥剂。
每个瓶子包含28或120个硬胶囊。
完整说明资料附件：
https://www.medicines.org.uk/emc/product/7837/smpc
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TAFINLAR 120CPS 75MG FL
NOVARTIS FARMA SpA
Principio attivo:
Melanoma Dabrafenib in monoterapia o in associazione con trametinib è indicato per il trattamento di pazienti adulti con melanoma non resecabile o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600 (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Trattamento adiuvante del melanoma Dabrafenib in associazione con trametinib è indicato nel trattamento adiuvante di pazienti adulti con melanoma in stadio III positivo alla mutazione BRAF V600, dopo resezione completa. Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) Dabrafenib in associazione con trametinib è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato positivo alla mutazione BRAF V600.
Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:
Effetti di altri medicinali su dabrafenib Dabrafenib è un substrato degli enzimi metabolizzanti CYP2C8 e CYP3A4, mentre i metaboliti attivi idrossi-dabrafenib e desmetil-dabrafenib sono substrati di CYP3A4. Pertanto i medicinali che sono forti inibitori o induttori di CYP2C8 o CYP3A4 probabilmente aumentano o riducono, rispettivamente, le concentrazioni di dabrafenib. Quando possibile, durante la somministrazione di dabrafenib devono essere presi in considerazione agenti alternativi.
Usare cautela se forti inibitori (ad esempio ketoconazolo, gemfibrozil, nefazodone, claritromicina, ritonavir, saquinavir, telitromicina, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, atazanavir) sono somministrati in concomitanza con dabrafenib. Evitare la somministrazione concomitante di dabrafenib con potenti induttori (ad esempio rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, o erba di san Giovanni (Hypericum perforatum)) di CYP2C8 o CYP3A4.
La somministrazione di ketoconazolo (un inibitore di CYP3A4) 400 mg una volta al giorno, con dabrafenib 75 mg due volte al giorno, ha determinato un aumento del 71% della AUC di dabrafenib e un aumento del 33% della Cmax di dabrafenib rispetto alla somministrazione di dabrafenib 75 mg due volte al giorno da solo.
La co-somministrazione ha determinato un aumento della AUC di idrossi- e desmetil-dabrafenib (aumenti dell’82% e del 68%, rispettivamente). Una riduzione del 16% della AUC è stata osservata per carbossi-dabrafenib.
La somministrazione di gemfibrozil (un inibitore di CYP2C8) 600 mg due volte al giorno, con dabrafenib 75 mg due volte al giorno, ha determinato un aumento del 47% della AUC di dabrafenib ma non ha modificato la Cmax di dabrafenib rispetto alla somministrazione di dabrafenib 75 mg due volte al giorno da solo. Gemfibrozil non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla esposizione sistemica ai metaboliti di dabrafenib (≤ 13%).
La somministrazione di rifampina (un induttore CYP3A4/CYP2C8) 600 mg una volta al giorno con dabrafenib 150 mg due volte al giorno ha determinato una diminuzione della Cmax (27%) e della AUC(34%)della dose ripetuta di dabrafenib. Non è stata osservata nessuna alterazione rilevante dell'AUC dell’idrossi-dabrafenib. C'è stato un aumento della AUC del 73% per il carbossi-dabrafenib e una diminuzione della AUC del 30% per il desmetil-dabrafenib.
La somministrazione concomitante di dosi ripetute di dabrafenib 150 mg due volte al giorno con rabeprazolo che aumenta il pH 40 mg una volta al giorno ha determinato un aumento del 3% della AUC e una diminuzione del 12% della Cmax del dabrafenib. Questi cambiamenti AUC e Cmax del dabrafenib non sono considerati clinicamente significativi. Non si prevede che i medicinali che alterano il pH del tratto gastrointestinale superiore (GI) (ad esempio inibitori della pompa protonica, antagonisti del recettore H2, antiacidi) riducano la biodisponibilità del dabrafenib. Effetti di dabrafenib su altri medicinali Dabrafenib è un induttore di enzimi e aumenta la sintesi di enzimi metabolizzanti i farmaci inclusi CYP3A4, CYP2C e CYP2B6 e può aumentare la sintesi dei trasportatori.
Questo determina la riduzione dei livelli plasmatici dei medicinali metabolizzati da questi enzimi, e può influenzare alcuni medicinali trasportati.
La riduzione delle concentrazioni plasmatiche può portare a perdita o riduzione degli effetti clinici di questi medicinali. Vi è anche un rischio di aumento della formazione di metaboliti attivi di questi medicinali. Gli enzimi che possono essere indotti includono CYP3A nel fegato e nell’intestino, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, e UGT (enzimi coniuganti la glucuronide).
La proteina di trasporto Pgp può essere anche indotta come gli altri trasportatori, ad esempio MRP-2.
L'induzione di OATP1B1/1B3 e BCRP non è probabilmente basata sulle osservazioni da uno studio clinico con rosuvastatina.In vitro, dabrafenib produce aumenti dose-dipendenti di CYP2B6 e CYP3A4. In uno studio clinico di interazione farmacologica, la Cmax e la AUC di midazolam (un substrato di CYP3A4) per via orale si sono ridotte del 47% e del 65%, rispettivamente, con la somministrazione concomitante di dosi ripetute di dabrafenib.
La somministrazione di dabrafenib 150 mg due volte al giorno e warfarin ha determinato una riduzione della AUC di S- e R- warfarin e del 37% e 33% rispettivamente in confronto alla somministrazione di warfarin da solo. La Cmax di S- e R-warfarin è aumentata del 18% e del 19%. Sono attese interazioni con molti medicinali eliminati attraverso il metabolismo e per trasporto attivo. Se il loro effetto terapeutico è di grande importanza per il paziente e l’aggiustamento della dose non è così facilmente eseguibile sulla base del monitoraggio dell’efficacia o delle concentrazioni plasmatiche, questi medicinali devono essere evitati o usati con cautela. Il rischio di danno epatico dopo somministrazione di paracetamolo, si sospetta sia maggiore nei pazienti trattati in concomitanza con induttori enzimatici. È atteso che il numero dei medicinali interessati sia elevato, sebbene l’entità dell’interazione possa variare. Gruppi di medicinali che possono essere interessati includono, ma non sono limitati a:
• Analgesici (ad esempio fentanyl, metadone)
• Antibiotici (ad esempio claritromicina, doxicillina)
•Agenti antitumorali (ad esempio cabazitaxel)
•Anticoagulanti (ad esempio acenocumarolo, warfarin, vedere paragrafo 4.4)
•Antiepilettici (ad esempio carbamazepina, fenitoina, primidone, acido valproico)
•Antipsicotici (ad esempio aloperidolo)
• Bloccanti i canali del calcio (ad esempio diltiazem, felodipina, nicardipina, nifedipina, verapamil)
•Glicosidi cardiaci (ad esempio digossina, vedere paragrafo 4.4)
•Corticosteroidi (ad esempio desametasone, metilprednisolone)
•Antivirali HIV (ad esempio amprenavir, atazanavir, darunavir, delavirdina, efavirenz, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir)
•Contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.6)
•Ipnotici (ad esempio diazepam, midazolam, zolpidem)
•Immunosoppressori (ad esempio ciclosporina, tacrolimus, sirolimus)
•Statine metabolizzate da CYP3A4 (ad esempio atorvastatina, simvastatina) È probabile che l’insorgenza dell’induzione avvenga dopo 3 giorni di dosi ripetute di dabrafenib. Al momento dell’interruzione di dabrafenib, la compensazione dell’induzione è graduale, le concentrazioni di substrati sensibili di CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19, UDP glucuronosil transferasi (UGT) e trasportatori (ad esempio Pgp o MRP-2) possono aumentare ed i pazienti devono essere monitorati per la tossicità e può essere necessario aggiustare la dose di questi agenti. In vitro, dabrafenib è un inibitore basato sul meccanismo di CYP3A4. Pertanto, durante i primi giorni di trattamento, si può osservare l’inibizione transitoria di CYP3A4. Effetti di dabrafenib sui sistemi di trasporto delle sostanze Dabrafenib in vitro è un inibitore del polipeptide che trasporta l’anione organico umano (OATP) 1B1 (OATP1B1), OATP1B3 e BCRP. Dopo la somministrazione concomitante di una singola dose di rosuvastatina (substrato di OATP1B1, OATP1B3 e BCRP) con dosi ripetute di dabrafenib 150 mg due volte al giorno in 16 pazienti, la Cmax della rosuvastatina è aumentata di 2,6 volte mentre l’AUC era solo minimamente cambiata (aumento del 7%).
È improbabile che l’aumento della Cmax della rosuvastatina abbia una rilevanza clinica.Associazione con trametinib La somministrazione concomitante di dosi ripetute di trametinib 2 mg una volta al giorno e dabrafenib 150 mg due volte al giorno ha comportato modifiche non clinicamente significative della Cmax e dell’AUC di trametinib o dabrafenib con aumenti del 16 e 23%, rispettivamente, della Cmax e dell’AUC di dabrafenib.
È stata stimata una lieve diminuzione della biodisponibilità di trametinib, che corrisponde ad una diminuzione dell’AUC del 12%, quando trametinib viene somministrato in associazione con dabrafenib, un induttore del CYP3A4, utilizzando un’analisi farmacocinetica della popolazione. Quando dabrafenib è usato in associazione con trametinib, si faccia riferimento alle linee guida sulle interazioni con altri medicinali presenti ai paragrafi 4.4 e 4.5 dei RCP di dabrafenib e trametinib. Effetto del cibo su dabrafenib I pazienti devono assumere dabrafenib in monoterapia o in associazione con trametinib almeno un’ora prima o due ore dopo un pasto a causa dell’effetto del cibo sull’assorbimento di dabrafenib(vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.
Scheda tecnica (RCP) Composizione:
Tafinlar 50mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene dabrafenib mesilato equivalente a 50mg di dabrafenib. Tafinlar 75mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene dabrafenib mesilato equivalente a 75 mg di dabrafenib. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.