部份中文西米单抗处方资料（仅供参考）
商品名：Libtayo infusion
英文名：Cemiplimab
中文名：西米单抗注射溶液
生产商：赛诺菲-安万特
药品简介
2019年07月02日，欧盟委员会（EC）已有条件批准PD-1肿瘤免疫疗法Libtayo（cemiplimab），用于不适合根治性手术或根治性放疗的转移性或局部晚期皮肤鳞状细胞癌（CSCC）成人患者的治疗。
CSCC是一种常见的皮肤癌症，Libtayo是一种针对免疫检查点受体PD-1（程序性细胞死亡蛋白-1）的全人单克隆抗体。
Libtayo是欧盟首个也为唯一一个被批准用于治疗晚期CSCC患者的药物。在美国，Libtayo于2018年9月获FDA批准，成为美国市场中首个获批治疗晚期CSCC的药物。
作用机制
Cemiplimab是一种完全人源免疫球蛋白G4(IgG4)单克隆抗体，可与程序性细胞死亡-1(PD-1)受体结合并阻断其与其配体PD-L1和PD-L2的相互作用。PD-1与其配体PD-L1和PD-L2（由抗原呈递细胞表达并可能由肿瘤细胞和/或肿瘤微环境中的其他细胞表达）的结合导致抑制T细胞功能，例如增殖、细胞因子分泌和细胞毒活性。Cemiplimab通过阻断PD-1与PD-L1 和PD-L2配体的结合来增强T细胞反应，包括抗肿瘤反应。
适应症
皮肤鳞状细胞癌
LIBTAYO作为单一疗法适用于治疗不适合进行根治性手术或根治性放疗的转移性或局部晚期皮肤鳞状细胞癌（mCSCC或laCSCC）成人患者。
基底细胞癌
LIBTAYO作为单一疗法适用于治疗已进展或不耐受刺猬通路抑制剂(HHI)的局部晚期或转移性基底细胞癌 (laBCC 或mBCC) 成人患者。
非小细胞肺癌
LIBTAYO作为单一疗法适用于表达PD-L1（≥50% 肿瘤细胞）、无EGFR、ALK或ROS1畸变的非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者的一线治疗，这些患者具有：
• 不适合接受彻底放化疗的局部晚期 NSCLC，或
• 转移性非小细胞肺癌。
用法与用量
治疗必须由在癌症治疗方面经验丰富的医生发起和监督。
NSCLC患者的PD-L1检测
对于使用cemiplimab 作为单一疗法的治疗，应使用经过验证的测试根据PD-L1 肿瘤表达来选择患者。
剂量
推荐剂量
推荐剂量为每3周(Q3W) 350 mg cemiplimab，静脉输注30分钟。
治疗可以持续到疾病进展或不可接受的毒性。
剂量调整
不建议减少剂量。根据个人的安全性和耐受性，可能需要延迟给药或停药。
表1中提供了管理不良反应的推荐修改。
免疫相关不良反应管理的详细指南见表1。
表1：推荐的治疗修改（参见原文说明）
ALT：丙氨酸氨基转移酶；AST：天冬氨酸氨基转移酶；ULN：正常上限。
a 另见第 4.4和4.8节
b 毒性应根据当前版本的美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准(NCI CTCAE)进行分级。病人警报卡
LIBTAYO 的所有处方者都应熟悉教育材料，并告知患者有关患者警报卡的信息，说明如果他们出现任何免疫相关不良反应和输液相关反应的症状，该怎么办。医生将向每位患者提供患者警报卡。
特殊人群
儿科人群
LIBTAYO在18岁以下儿童和青少年中的安全性和有效性尚未确定。没有可用数据。
老年
不建议老年患者调整剂量。Cemiplimab暴露在所有年龄组中相似。≥75岁的cemiplimab单药治疗患者的数据有限。
肾功能不全
对于肾功能不全的患者，不建议调整LIBTAYO的剂量。LIBTAYO在重度肾功能不全CLcr15至29ml/min患者中的数据有限。
肝功能损害
对于轻度或中度肝功能不全的患者，不建议调整剂量。尚未在严重肝功能损害患者中研究 LIBTAYO。严重肝功能损害患者的给药建议数据不足。
给药方法
LIBTAYO用于静脉注射。它是通过静脉输液在30分钟内通过含有无菌、无热原、低蛋白结合、在线或附加过滤器（0.2微米至5微米孔径）的静脉输注给药。
其他药品不应通过同一输液管线共同给药。
有关给药前稀释药物的说明。
禁忌症
对活性物质或列出的任何赋形剂过敏。
保质期
未开封的小瓶
3年。
打开后
一旦打开，应立即稀释并输注药品（有关给药前稀释药品的说明。
准备输液后
准备好后，立即给予稀释的溶液。 如果稀释的溶液没有立即给药，它可以暂时储存：
• 从准备输液到输液结束，室温不超过25°C不超过8小时。
或者
• 从准备输液到输液结束，在2°C至8°C下冷藏不超过24小时。不要冻结。在给药前让稀释的溶液达到室温。
完整说明资料附件：
https://www.medicines.org.uk/emc/product/10438
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Libtayo®
Sanofi-Aventis(Suisse)SA
Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Zulassungsgesuches unvollständigen klinischen Datenlage wird das Arzneimittel Libtayo befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Cemiplimab (aus gentechnisch veränderten Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters).
Hilfsstoffe
L-Histidinum, L-Histidini monohydrochloridum monohydricum, L-Prolinum, Saccharum, Polysorbatum 80, Aqua ad iniectabilia.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Libtayo, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung à 50 mg/ml.
Jede Einmal-Durchstechflasche enthält 350 mg Cemiplimab in 7 ml Lösung.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Libtayo ist indiziert als Monotherapie zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem kutanem Plattenepithelkarzinom oder lokal fortgeschrittenem kutanem Plattenepithelkarzinom, die für eine kurative Operation oder kurative Strahlentherapie nicht in Betracht kommen.
Dosierung/Anwendung
Die Behandlung darf ausschliesslich durch Ärzte eingeleitet und überwacht werden, die auf die Behandlung von Krebserkrankungen spezialisiert sind.
Übliche Dosierung
Die empfohlene Dosis Cemiplimab beträgt 350 mg (alle 3 Wochen) als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Therapiedauer
Die Behandlung kann bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität für maximal 2 Jahre fortgesetzt werden.
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
Eine Dosisreduktion wird nicht empfohlen. Je nach Anwendungssicherheit und Verträglichkeit bei dem jeweiligen Patienten kann ein Aufschub einer Dosis oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich sein. Empfehlungen zur Anpassung der Behandlung beim Auftreten von Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Pharmakokinetik
Von 548 Patienten mit verschiedenen soliden Tumoren, darunter 178 Patienten mit cSCC, die Cemiplimab erhielten, wurden Daten zur Konzentration gesammelt. Bei Dosierungsschemata von 1 mg/kg bis 10 mg/kg alle 2 Wochen sowie 350 mg alle 3 Wochen wurde eine lineare und dosisproportionale Kinetik für Cemiplimab beobachtet, was auf eine Sättigung des zielvermittelten Signalwegs über das gesamte Dosisintervall hindeutet. Ähnliche Expositionen gegenüber Cemiplimab werden bei Dosen von 350 mg alle 3 Wochen bzw. 3 mg/kg alle 2 Wochen erreicht. Bei 350 mg alle 3 Wochen lag die mittlere Steady-State-Konzentration von Cemiplimab zwischen einer Cmax von 168 mg/l und einer Cmin von 61 mg/l. Die Steady-State-Exposition wird nach etwa 4-monatiger Behandlung erreicht.
Absorption
Cemiplimab wird intravenös verabreicht und ist daher vollständig bioverfügbar.
Distribution
Cemiplimab wird überwiegend im Gefässsystem verteilt, mit einem Verteilungsvolumen im Steady-State (Vss) von 5,2 l.
Metabolismus
Da es sich bei Cemiplimab um ein Protein handelt, wurden keine besonderen Studien zur Verstoffwechslung durchgeführt. Es wird davon ausgegangen, dass Cemiplimab zu kleinen Peptiden und einzelnen Aminosäuren abgebaut wird.
Elimination
Bei Dosen von 1 mg/kg bis 10 mg/kg alle zwei Wochen weist Cemiplimab eine lineare Ausscheidung auf. Nach der ersten Dosis liegt die Clearance von Cemiplimab bei ungefähr 0,33 l/Tag. Die Gesamt-Clearance scheint mit der Zeit um circa 35% abzunehmen, was zu einer Steady-State-Clearance (CLss) von 0,21 l/Tag führt. Die Abnahme der Clearance wird nicht als klinisch relevant angesehen. Die Halbwertszeit zwischen den Dosisgaben beträgt im Steady-State 19,4 Tage.
Linearität/Nicht-Linearität
Bei Dosierungsschemata von 1 mg/kg bis 10 mg/kg alle 2 Wochen zeigte sich, dass die Kinetik von Cemiplimab linear und dosisproportional war, was auf eine Sättigung des zielvermittelten Signalwegs hindeutet.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Eine populationspharmakokinetische Analyse hat ergeben, dass die folgenden Faktoren keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Exposition gegenüber Cemiplimab haben: Alter, Geschlecht, Körpergewicht, ethnische Abstammung, Krebsart, Albuminspiegel, leichte Leberfunktionsstörung und leichte Nierenfunktionsstörung.
Leberfunktionsstörungen
Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Exposition gegenüber Cemiplimab wurde anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse beurteilt. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (n = 5) (Gesamtbilirubin mehr als 1,0- bis 1,5-fach oberhalb der oberen Normalwerte [upper limit of normal, ULN] und jeglichem Aspartataminotransferase-Wert [ASAT]) wurden im Vergleich mit Patienten mit normaler Leberfunktion keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bei der Exposition gegenüber Cemiplimab offensichtlich. Cemiplimab wurde nicht bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung untersucht (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Nierenfunktionsstörungen
Die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Exposition gegenüber Cemiplimab wurde anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit leichter (CLcr 60 bis <89 ml/min; n = 197), mittelschwerer (CLcr 30 bis <60 ml/min; n = 90) oder schwerer (CLcr <30 ml/min; n = 4) Nierenfunktionsstörung beurteilt. Zwischen Patienten mit Nierenfunktionsstörung und Patienten mit normaler Nierenfunktion wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bei der Exposition gegenüber Cemiplimab offensichtlich. Cemiplimab wurde bei Patienten mit einer CLCr <25 ml/min nicht untersucht (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Präklinische Daten
Sicherheitspharmakologie
Die pharmakologischen Kriterien zur Beurteilung der Sicherheit von Cemiplimab wurden in zwei Studien zur Langzeittoxizität (eine Studie von 1 Monat und eine von 6 Monaten Dauer) bei Javaneraffen untersucht. Die Studien liessen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
Die Anwendungssicherheit von Cemiplimab wurde in Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung (Studiendauer 1 Monat bzw. 6 Monate) bei Javaneraffen untersucht. Es zeigten sich keine Cemiplimab-assoziierten unerwünschten Wirkungen bis hin zur höchsten verabreichten Dosis (50 mg/kg/Woche/NOAEL); diese entspricht in der 6-monatigen Studie etwa dem 8-Fachen der zulässigen Höchstdosis für Menschen (350 mg alle 3 Wochen).
Mutagenität
Es wurden keine Studien zur Mutagenität von Cemiplimab durchgeführt.
Karzinogenität
Es wurden keine Studien zur Karzinogenität von Cemiplimab durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Es wurden keine tierexperimentellen Reproduktions- oder Teratogenitätsstudien zu Cemiplimab durchgeführt. Die durchgeführten Tierstudien belegen jedoch, dass die Hemmung des immunassoziierten PD-1-/PD-L1-Signalwegs mit einem erhöhten Risiko für die Abstossung und somit den Tod des sich entwickelnden Fetus einhergeht. Es ist zu erwarten, dass die Anwendung von Cemiplimab in der Schwangerschaft schädliche Auswirkungen hat und den Fetus einem erhöhten Risiko aussetzt und sogar zu seinem Tod führen kann.
Fertilität
In einer Studie zur Beurteilung der Fertilität bei wiederholter Anwendung der höchsten Dosis (50 mg/kgWoche) über 3 Monate bei geschlechtsreifen Javaneraffen war kein Cemiplimab-assoziierter Effekt auf die Parameter der Fertilität (endometrialer Zyklus, Spermaanalyse, Hodengrösse) oder die Fortpflanzungsorgane der männlichen oder weiblichen Tiere festzustellen.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, ausgenommen die im Abschnitt «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimittel.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Durchstechflasche im Kühlschrank (2–8 °C) lagern und in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Haltbarkeit nach Anbruch
Aus mikrobiologischer Sicht ist die Verdünnung und Infusion des Arzneimittels unmittelbar nach Anbruch vorzunehmen.
Haltbarkeit nach Zubereitung der Infusion
Verdünnte Lösung unmittelbar nach der Zubereitung verabreichen. Wird die verdünnte Lösung nicht sofort angewendet, kann sie wie folgt zwischengelagert werden:
bei Raumtemperatur von bis zu 25 °C nicht länger als 8 Stunden ab dem Zeitpunkt der Zubereitung. Dies beinhaltet die Aufbewahrung der Infusionslösung im Infusionsbehälter bei Raumtemperatur und die Anwendungsdauer der Infusion.
oder
im Kühlschrank bei 2–8 °C nicht länger als 24 Stunden ab dem Zeitpunkt der Zubereitung der Infusionslösung. Vor der Anwendung muss die verdünnte Lösung Raumtemperatur annehmen.
Nicht einfrieren. Nicht schütteln.
Hinweise für die Handhabung
Zubereitung
Vor der Anwendung muss die Lösung visuell auf Schwebstoffe und Verfärbungen untersucht werden. Libtayo ist eine klare bis leicht opaleszierende, farblose bis blassgelbe Lösung mit einem pH-Nennwert von 6,0, die Spuren von durchsichtigen bis weissen Partikeln enthalten kann.
Die Durchstechflasche verwerfen, wenn die Lösung trüb ist, eine Verfärbung aufweist oder Schwebstoffe ausser einigen wenigen durchsichtigen bis weissen Partikeln enthält.
Die Durchstechflasche nicht schütteln.
Aus der/den Durchstechflasche(n) 7 ml (350 mg) Libtayo entnehmen und in einen Infusionsbeutel überführen, der 9 mg/ml (0,9%) Natriumchlorid-Injektionslösung oder 50 mg/ml (5%) Glucose-Injektionslösung enthält. Die verdünnte Lösung durch vorsichtiges Umdrehen des Beutels mischen. Die Lösung nicht schütteln. Die Endkonzentration der verdünnten Lösung sollte zwischen 1 mg/ml und 20 mg/ml liegen.
Verabreichung
Libtayo muss zwingend als 30-minütige intravenöse Infusion über einen intravenösen Zugang mit einem sterilen, pyrogenfreien In-line- oder Add-on-Filter (0,2 µm bis 5 µm Porengrösse) verabreicht werden.
Andere Arzneimittel dürfen nicht gleichzeitig durch dieselbe Infusionsleitung verabreicht werden.
Libtayo ist nur für die einmalige Anwendung bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
Zulassungsnummer
67094 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE.
Stand der Information
Mai 2020.