部份中文阿帕鲁他胺处方资料（仅供参考）
商品名：Erleada Filmtabl
英文名：Apalutamide
中文名：阿帕鲁他胺薄膜片
生产商：杨森制药
药品简介
2018年11月17日，欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会已批准Erleada（apalutamide），用于治疗存在高转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）成人患者。
Erleada是一种口服给药的新一代雄激素受体（AR）抑制剂，可帮助阻断雄性激素（如睾酮激素）的活性，延缓病情的进展，这些雄性激素可促进肿瘤的生长。
ERLEADA的建议剂量为每日一次口服投予240毫克。本片剂应整颗吞服。ERLEADA可随食物或不随食物服用。
作用机制
阿帕鲁胺是一种口服的选择性雄激素受体（AR）抑制剂，直接与AR的配体结合结构域结合。阿帕鲁胺可防止AR核转位，抑制DNA结合，阻碍AR介导的转录，并且缺乏雄激素受体激动剂活性。阿帕鲁胺治疗可降低肿瘤细胞增殖并增加凋亡，从而产生强效的抗肿瘤活性。主要代谢产物N-去甲基阿帕鲁胺的体外活性是阿帕鲁酰胺的三分之一。
适应症
Erleada表示：
•在成年男性中，用于治疗发展为转移性疾病风险较高的非味觉去势抵抗性癌症（nmCRPC）。
•在成年男性中，结合雄激素剥夺疗法（ADT）治疗转移性激素敏感性前列腺癌症（mHSPC）。
用法与用量
阿扑他胺的治疗应由在癌症治疗方面经验丰富的合适处方医生开始并监督。
剂量
推荐剂量为240mg（一片240mg片剂），每日口服一次。
非手术去势的患者在治疗期间应继续使用促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）进行药物去势。
如果错过了一剂，应尽快在当天服用，并在第二天恢复正常计划。不应服用额外的药片来弥补错过的剂量。
如果患者出现≥3级毒性或无法忍受的不良反应，应保持给药，而不是永久停止治疗，直到症状改善到≤1级或原始等级，然后应恢复相同剂量或减少剂量（180mg或120mg）（如有必要）。最常见的不良反应。
特殊人群
老年人
老年患者无需调整剂量。
肾功能损害
轻度至中度肾功能损害患者无需调整剂量。
严重肾功能损害患者需要谨慎，因为尚未在该患者群体中研究阿帕鲁他胺。如果开始治疗，应监测患者是否出现列出的不良反应，并按照第4.2节“剂量和给药方法”减少剂量。
肝损伤
对于基线轻度或中度肝损伤患者（分别为Child-Pugh A级和B级），不需要调整剂量。
不建议在严重肝损伤患者中使用二铅，因为该患者群体中没有数据，阿帕鲁他胺主要通过肝脏清除。
儿科人群
阿帕鲁他胺在儿科人群中没有相关用途。
给药方法
口服。
片剂应整片吞服，以确保服用全部预期剂量。药片不应压碎或裂开。药片可以与食物一起服用或不服用。
将Erleada与非碳酸饮料或软食品一起服用
对于不能整片吞服的患者，可以将二铅分散在无气泡水中，然后与以下无气泡饮料或软食品之一混合；橙汁、绿茶、苹果酱、饮用酸奶或以下额外的水：
1.将整片240毫克二头草片放入杯中。请勿压碎或劈开药片。
2.加入约10毫升（2茶匙）不起泡的水，以确保片剂完全浸入水中。
3.等待2分钟，直到片剂破碎并铺开，然后搅拌混合物。
4.加入30毫升（6茶匙或2汤匙）以下非碳酸饮料或软食品之一；橙汁、绿茶、苹果酱、饮用酸奶或额外的水，搅拌混合物。
5.立即吞下混合物。
6.用足够的水冲洗杯子，确保服用了全部剂量，并立即饮用。
7.不要将药物/食物混合物留作以后使用。
鼻胃管给药
Erleada 240mg片剂也可以通过鼻胃管（NG管）8French或更大剂量给药，如下所示：
1.将整个240毫克二头草片剂放入注射器筒中（至少使用20毫升注射器），并将10毫升无气泡水吸入注射器。
2.等待10分钟，然后剧烈摇晃，使内容物完全分散。
3.立即通过NG喂食管给药。
4.用不起泡的水重新填充注射器并给药。重复上述步骤，直到注射器或喂食管中没有药片残留。
禁忌症
对活性物质或列出的任何赋形剂过敏。
怀孕或可能怀孕的妇女。
保质期
两年。
储存特别注意事项
请存放在原始包装中，以防止受潮。
这种药品不需要任何特殊的温度储存条件。
容器的性质和内容物
白色高密度聚乙烯（HDPE）瓶，带聚丙烯（PP）防儿童开启盖。每瓶含有30片薄膜包衣片剂和总共2克硅胶干燥剂。
透明PVC-CCTFE薄膜泡罩，带有铝制推入式箔片，密封在防儿童钱包包装内。
•每个28天的纸箱包含28片薄膜包衣片剂，装在2个纸板钱包包中，每包14片薄膜包衣药片。
•每个30天的纸箱包含30片薄膜包衣片剂，装在3个纸板钱包包中，每包10片薄膜包衣药片。

请参阅随附的Erleada完整处方信息：
https://www.medicines.org.uk/emc/product/15551/smpc
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ERLEADA Filmtabl 240mg 2Blisterx14Stk CHF：5285.95
Janssen-Cilag AG
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Apalutamid.
Hilfsstoffe
Tablettenkern 60 mg: Kolloidales wasserfreies Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium (aus gentechnisch veränderten Baumwollsamenkapseln hergestellt), Hydroxypropylmethylcellulose-Acetat-Succinat (HPMC-AS), Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, silifizierte mikrokristalline Cellulose.
Filmüberzug 60 mg: Schwarzes Eisenoxid (E172), gelbes Eisenoxid (E172), Polyethylenglykol 3350, Polyvinylalkohol (partiell hydrolysiert), Talkum, Titandioxid (E171).
Eine 60mg Filmtablette enthält 2,45 mg Natrium.
Tablettenkern 240 mg: Kolloidales wasserfreies Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium (aus gentechnisch veränderten Baumwollsamenkapseln hergestellt), Hydroxypropylmethylcellulose-Acetat-Succinat (HPMC-AS), Magnesiumstearat, silifizierte mikrokristalline Cellulose.
Filmüberzug 240 mg: Schwarzes Eisenoxid (E172), Glycerinmonocaprylocaprat, Polyvinylalkohol, Talkum, Titandioxid (E171), Macrogol(Polyvinylalkohol)-Pfropfcopolymer.
Eine 240mg Filmtablette enthält 6,11 mg Natrium.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
1 Filmtablette enthält 60 mg resp. 240 mg Apalutamid.
60mg Filmtablette: Leicht gelbliche bis gräulich-grüne längliche Filmtabletten mit der Prägung «AR 60» auf einer Seite.
240mg Filmtablette: Bläulich-graue bis graue ovale Filmtabletten mit der Prägung «E240» auf einer Seite.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
ERLEADA ist indiziert
in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie (ADT) für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht-metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom (nmCRPC), bei denen ein hohes Risiko für eine Entwicklung von Metastasen besteht (insbesondere PSADT ≤10 Monate; siehe «Klinische Wirksamkeit»).
in Kombination mit Androgendeprivationstherapie (ADT) für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem, hormon-sensitivem Prostatakarzinom (mHSPC) (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
Dosierung/Anwendung
Dosierung
Die empfohlene Dosis von ERLEADA beträgt 240 mg (vier Filmtabletten zu 60 mg oder eine 240 mg Filmtablette), verabreicht als orale, tägliche Einmaldosis.
Eine medizinische Kastration mit einem Gonadotropin-freisetzendem Hormon-Analogon (GnRHa) soll während der Behandlung von Patienten, die nicht chirurgisch kastriert sind, fortgeführt werden.
Dosierungsanpassung
Bei Auftreten einer Toxizität ≥ Grad 3 oder einer nicht tolerierbaren Nebenwirkung bei einem Patienten ist die Dosierung auszusetzen, bis sich die Symptome auf ≤ Grad 1 oder bis zur ursprünglichen Stärke gebessert haben. Anschliessend die Behandlung in derselben Dosis oder, falls erforderlich, in einer reduzierten Dosis (180 mg oder 120 mg) fortsetzen.
Präklinische Daten
Die meisten Beobachtungen in Toxizitätsstudien beim Tier bezogen sich auf die pharmakologische Aktivität von Apalutamid und betrafen die Fortpflanzungsorgane sowie die Milchdrüsen, Hypophyse, Nebennieren, Thymus, hämatologische Parameter und das Serumcholesterin. Diese präklinischen Daten liefern keinen Hinweis auf spezielle Risiken für den Menschen.
Sicherheitspharmakologie
Apalutamid und sein Hauptmetabolit wurden im HERG Test als «low potency blocker» eingestuft.
Toxizität bei wiederholter Verabreichung
Das Zentralnervensystem wurde als Zielorgan der Toxizität identifiziert. Apalutamid löste Krampfanfällen bei höhen Dosis bei Tieren (Hunden und Mäusen) aus (bei 5-fach höher als humane Exposure basierend auf AUC). Der Befund konnte nicht direkt mit der pharmakologischen Aktivität erklärt werden. Diese Krämpfe können sowohl Apalutamid als auch seinem aktiven Hauptmetabolit M3 (N-Desmethyl-Apalutamid) zugeschrieben werden, da beide die Bluthirnschranke überqueren können und eine Bindung an und eine mögliche hemmende Wirkung auf den GABA-gesteuerten Chlorid Kanal zeigten.
Nach einer chronischen Behandlung wurde in der Leber von Ratten eine hepatozelluläre Hypertrophie und in der Leber von männlichen Hunden eine Gallengangs-/Ovalzellhyperplasie, die mit einem erhöhten alkalischen Phosphatase- und Cholesterinspiegel assoziierte, beobachtet. 8 Wochen nach der letzten Gabe von Apalutamid waren diese Serum-Befunde reversibel. Genesung von Gallengangs-/Ovalzellveränderungen wurden nicht untersucht.
Mutagenität
Apalutamid induzierte im bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) keine Mutationen und war weder im Chromosomenaberrationstest in vitro, noch im Mikronukleus- oder im Comet-Test in vivo (in Ratten) genotoxisch.
Kanzerogenität
Apalutamid war in einer 6-monatigen Studie an der männlichen transgenen (Tg.rasH2) Maus nicht kanzerogen, was für Apalutamid bzw. N-Desmethylapalutamid dem 1,2- bzw. 0,5-Fachen der klinischen Exposition (AUC) bei der empfohlenen klinischen Dosierung von 240 mg/Tag entspricht. In einer 24-monatigen Studie zur Kanzerogenität bei männlichen Sprague-Dawley-Ratten wurde Apalutamid oral über eine Schlundsonde in Dosen von 5, 15 und 50 mg/kg/Tag (dies entspricht dem 0,2-, 0,7- bzw. 2,5-Fachen der AUC bei Patienten [Exposition des Menschen bei der empfohlenen Dosis von 240 mg]) über einen Zeitraum von 100 Wochen verabreicht. Die neoplastischen Befunde, die mit Apalutamid in Verbindung gebracht wurden, umfassten eine erhöhte Inzidenz des Leydig-Zell-Adenoms und -Karzinoms des Hodens bei Dosierungen ab 5 mg/kg/Tag, des Adenokarzinoms und des Fibroadenoms der Mamma bei Dosierungen von 15 mg/kg/Tag bzw. 50 mg/kg/Tag sowie des Follikelzelladenoms der Schilddrüse bei einer Dosierung von 50 mg/kg/Tag. Diese Befunde wurden jedoch als spezifisch für die Ratte eingestuft und ihre Relevanz für den Menschen wurde daher als gering angesehen.
Reproduktionstoxizität
Ausgehend von den Ergebnissen aus Studien zur Toxikologie mit Mehrfachgabe, die mit der pharmakologischen Aktivität von Apalutamid korrelierten, ergibt sich durch eine Behandlung mit Apalutamid vermutlich eine Beeinträchtigung der männlichen Fertilität.
In Studien zur Toxikologie mit Mehrfachgabe bei männlichen Ratten (bis zu 26 Wochen) und Hunden (bis zu 39 Wochen) wurden bei ≥25 mg/kg/Tag bei Ratten (entspricht dem 1,4-Fachen der Exposition beim Menschen ausgehend vom AUC-Wert) und bei ≥2,5 mg/kg/Tag bei Hunden (entspricht dem 0,9-Fachen der Exposition beim Menschen ausgehend vom AUC-Wert) Atrophie, Aspermie/Hypospermie, Degeneration und/oder Hyperplasie oder Hypertrophie im Reproduktionssystem festgestellt. Es wurden Geschlechtsunterschiede bei den Milchdrüsen von Ratten beobachtet (tubuloalveoläre Morphologie bei den Männchen und Hypertrophie mit Dilatation und Galactocele bei den Weibchen).
In einer Fertilitätsstudie bei männlichen Ratten wurden nach 4-wöchiger Dosierung mit ≥25 mg/kg/Tag (entspricht ungefähr der Exposition beim Menschen ausgehend vom AUC-Wert) eine Verringerung der Spermienkonzentration und -motilität sowie der Paarungs- und Fertilitätsraten (bei Paarung mit unbehandelten weiblichen Tieren) zusammen mit einem reduzierten Gewicht der sekundären Geschlechtsdrüsen und der Nebenhoden festgestellt. Die Veränderungen an den reproduktiven Organen beider Spezies waren mit der pharmakologischen Wirkung von ERLEADA konsistent. Die Auswirkungen auf männliche Ratten waren 8 Wochen nach der letzten Gabe von Apalutamid reversibel.
In einer Studie zur Entwicklungstoxizität an Ratten wurde bei Dosen von 50 und 100 mg/kg/Tag ein früher Embryonalverlust beobachtet. Darüber hinaus wurde bei Dosen von ≥25 mg/kg/Tag (dem 2,3-Fachen der Exposition beim Menschen, basierend auf der AUC) eine Störung der normalen embryofetalen Entwicklung festgestellt. Sie zeigte sich in einer Verkürzung des mittleren anogenitalen Abstands, einer fehlgebildeten (abgerundeten) Hypophyse und einigen Veränderungen am Skelett.
Weitere Daten
Apalutamid war in vitro nicht phototoxisch.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Bei 15-30 °C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Zulassungsnummer
67072 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
Janssen-Cilag AG, Zug (ZG).