部份中文阿帕鲁他胺处方资料（仅供参考）
英文名：Apalutamide
商品名：Erleada
中文名：阿帕鲁他胺薄膜片
生产商：杨森制药
药品简介
非转移性前列腺癌新药！Erleada（Apalutamide）获欧盟批准上市，可将病情转移推迟2年以上
2018年11月17日，欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）已推荐批准Erleada（apalutamide），用于治疗存在高转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）成人患者。
Erleada是一种口服给药的新一代雄激素受体（AR）抑制剂，可帮助阻断雄性激素（如睾酮激素）的活性，延缓病情的进展，这些雄性激素可促进肿瘤的生长。
作用机理
阿帕鲁胺是一种口服给药的选择性雄激素受体（AR）抑制剂，可直接与AR的配体结合域结合。阿帕鲁胺防止AR核移位，抑制DNA结合，阻碍AR介导的转录，并且缺乏雄激素受体激动剂活性。阿帕鲁胺治疗降低了肿瘤细胞的增殖并增加了细胞凋亡，导致有效的抗肿瘤活性。一种主要的代谢产物N-去甲基apalutamide表现出apalutamide体外活性的三分之一。在前列腺癌的小鼠异种移植模型中，阿帕鲁胺的给药引起肿瘤细胞增殖减少和凋亡增加，从而导致肿瘤体积减小。
适应症
Erleada：
•在成年男性中，治疗转移性疾病风险高的非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）。
•在成年男性中，用于治疗转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）并结合雄激素剥夺疗法（ADT）。
用法与用量
推荐的每日口服剂量为240毫克（四片60毫克片剂）。
对于非手术去势患者，应在治疗期间继续进行促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）的医疗去势。
如果错过了剂量，则应在同一天尽快服用，并在第二天恢复正常时间表。不应服用额外的药片来弥补错过的剂量。
如果患者经历a≥3级毒性或无法忍受的不良反应，则应保持给药，而不是永久中止治疗，直到症状改善至≤1级或原始等级，然后应以相同剂量或降低剂量重新开始治疗（180毫克或120毫克）（如果需要）。对于最常见的不良反应。
特殊人群
老年
老年患者无需调整剂量。
肾功能不全
轻至中度肾功能不全的患者无需调整剂量。
严重肾功能不全的患者需要谨慎，因为尚未在该患者人群中研究阿帕鲁胺。如果开始治疗，应监测患者第4.8节中列出的不良反应，并根据第4.2节中的剂量和给药方法降低剂量。
肝功能不全
对于基线轻度或中度肝功能不全的患者（分别为Child-Pugh A级和B级），无需调整剂量。
不推荐在有严重肝功能不全的患者中使用Erleada，因为该患者人群中尚无相关数据，并且主要通过肝清除阿帕鲁胺。
小儿
在儿童人群中没有阿帕鲁胺的相关用途。
给药方法
口服使用。
片剂应整个吞下，可以带或不带食物一起服用。
禁忌症
对活性物质或所列的任何赋形剂过敏。
即将怀孕或可能怀孕的妇女。
保质期
2年
特殊的储存注意事项
存放在原始包装中以防潮。
该药品不需要任何特殊的温度存储条件。
容器的性质和内容
白色不透明的高密度聚乙烯（HDPE）瓶，带有防止儿童进入的聚丙烯（PP）盖。 每个瓶子包含120片薄膜包衣的片剂和总计6g的硅胶干燥剂。
PVC-PCTFE铝箔泡罩，铝制可穿透铝箔密封在钱包包装内。
•每个28天的纸箱在4个纸板钱包包装中包含112个薄膜包衣片，每包28个薄膜包衣片。
•每个30天的纸箱在5个纸板钱包包装中包含120个薄膜包衣片，每包24个薄膜包衣片。
完整说明资料附件：
https://www.medicines.org.uk/emc/product/9832
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ERLEADA 112CPR RIV 60MG
JANSSEN CILAG SpA
Erleada è indicato negli uomini adulti per il trattamento del carcinoma prostatico resistente alla castrazione non metastatico (NM-CRPC) che sono ad alto rischio di sviluppare malattia metastatica (vedere paragrafo 5.1).
Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:
L’eliminazione di apalutamide e la formazione del suo metabolita attivo, N-desmetil apalutamide, sono mediate sia da CYP2C8 sia da CYP3A4 in misura paragonabile allo stato stazionario. Non si prevede alcuna variazione clinicamente significativa nella loro esposizione complessiva a seguito di interazioni farmacologiche con inibitori o induttori di CYP2C8 o CYP3A4. Apalutamide è un induttore di enzimi e trasportatori e può -portare ad un aumento dell’eliminazione di molti medicinali di uso comune. Potenziale influenza di altri medicinali sull’esposizione di apalutamide Prodotti medicinali che inibiscono CYP2C8 CYP2C8 è coinvolto nell’eliminazione di apalutamide e nella formazione del suo metabolita attivo.
In uno studio sulle interazioni, la concentrazione massima (Cmax) di apalutamide è diminuita del 21% mentre l’area sotto la curva (AUC) è aumentata del 68% in seguito alla somministrazione concomitante di una dose singola di apalutamide da 240 mg con gemfibrozil (forte inibitore di CYP2C8). Per i metaboliti attivi (somma di apalutamide più metabolita attivo aggiustato per la potenza), la Cmax è diminuita del 21% mentre l’AUC è aumentata del 45%. Non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale quando Erleada viene somministrato in concomitanza con un forte inibitore di CYP2C8(es.gemfibrozil, clopidogrel); tuttavia, una riduzione della dose di Erleada in base alla tollerabilità deve essere considerata (vedere paragrafo 4.2).
Inibitori lievi o moderati di CYP2C8 non dovrebbero influire sull’esposizione di apalutamide. Prodotti medicinali che inibiscono CYP3A4 CYP3A4 è coinvolto nell’eliminazione di apalutamide e nella formazione del suo metabolita attivo.In uno studio sulle interazioni, la Cmax di apalutamide è diminuita del 22% mentre l’AUC è rimasta simile in seguito alla somministrazione concomitante di una dose singola di Erleada da 240 mg con itraconazolo(forte inibitore di CYP3A4).Per i metaboliti attivi(somma di apalutamide più metabolita attivo aggiustato per la potenza), la Cmax è diminuita del 22% mentre l’AUC è rimasta simile. Non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale quando Erleada viene somministrato in concomitanza con un forte inibitore di CYP3A4 (es. ketoconazolo, ritonavir, claritromicina); tuttavia, una riduzione della dose di Erleada in base alla tollerabilità deve essere considerata (vedere paragrafo 4.2).
Inibitori deboli o moderati di CYP3A4 non dovrebbero influire sull’esposizione di apalutamide. Prodotti medicinali che inducono CYP3A4 o CYP2C8 Gli effetti degli induttori di CYP3A4 o CYP2C8 sulla farmacocinetica di apalutamide non sono stati valutati in vivo. Sulla base dei risultati di uno studio di interazione con un forte inibitore di CYP3A4 o un forte inibitore di CYP2C8, non ci si aspetta che gli induttori di CYP3A4 o CYP2C8 abbiano effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di apalutamide e sui metaboliti attivi, perciò non è necessario alcun aggiustamento della dose quando Erleada è somministrato in concomitanza con gli induttori di CYP3A4 o CYP2C8. Potenziale influenza di apalutamide sulle esposizioni ad altri medicinali Apalutamide è un potente induttore enzimatico che aumenta la sintesi di molti enzimi e trasportatori; pertanto, si prevedono interazioni con molti medicinali di uso comune che sono substrati di enzimi o trasportatori.
La riduzione nelle concentrazioni plasmatiche può essere significativa e determinare la perdita di effetto clinico o una riduzione dello stesso.
Esiste anche il rischio che aumenti la formazione di metaboliti attivi.Enzimi che metabolizzano farmaci Studi in vitro hanno dimostrato che apalutamide e N-desmetil apalutamide sono induttori da moderati a forti di CYP3A4 e CYP2B6, inibitori moderati di CYP2B6 e CYP2C8 e inibitori deboli di CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4. Apalutamide e N-desmetil apalutamide non influiscono su CYP1A2 e CYP2D6 a concentrazioni rilevanti dal punto di vista terapeutico.
L’effetto di apalutamide sui substrati di CYP2B6 non è stato valutato in vivo e l’effetto finale attualmente non è noto.Quando i substrati di CYP2B6(es. efavirenz) sono somministrati con Erleada, dovrebbero essere monitorate-le reazioni avverse, dovrebbe essere valutata la perdita di efficacia del substrato, e l’aggiustamento della dose del substrato potrebbe essere necessario per mantenere le concentrazioni plasmatiche ottimali. Negli esseri umani, Erleada è un forte induttore di CYP3A4 e CYP2C19, e un debole induttore di CYP2C9.
In uno studio sulle interazioni usando un approccio “cocktail”, la somministrazione di Erleada in concomitanza con singole dosi orali di substrati sensibili di CYP ha determinato un aumento del 92% dell’AUC di midazolam (substrato di CYP3A4), una riduzione dell’85% dell’AUC di omeprazolo (substrato di CYP2C19)e una riduzione del 46% dell’AUC di S-warfarin (substrato di CYP2C9).
Erleada non ha determinato variazioni clinicamente significative nell’esposizione al substrato di CYP2C8.
L’uso concomitante di Erleada con medicinali metabolizzati preva lentemente da CYP3A4 (es. darunavir, felodipina, midazolam, simvastatina), CYP2C19 (es. diazepam, omeprazolo) o CYP2C9(es. warfarin, fenitoina)può comportare una riduzione dell’esposizione a questi medicinali. Si raccomanda di sostituire questi medicinali laddove possibile o si valuti la perdita di efficacia qualora si prosegua la somministrazione del medicinale. In caso di somministrazione con warfarin, l’INR deve essere monitorata durante il trattamento con Erleada.
L’induzione di CYP3A4 da parte di apalutamide suggerisce che anche la UDP-glucoronosil-transferasi(UGT)possa essere indotta mediante l’attivazione del recettore nucleare X del pregnano (PXR).
La somministrazione concomitante di Erleada con medicinali che sono substrati di UGT(es. levotiroxina, acido valproico)può comportare una riduzione dell’esposizione a questi medicinali. Quando i substrati di UGT sono somministrati in concomitanza con Erleada, deve essere fatta una valutazione della perdita di efficacia del substrato e l’aggiustamento della dose del substrato può essere richiesto al fine di mantenere concentrazioni plasmatiche ottimali.Trasportatori di farmaci A livello clinico, apalutamide si è rivelato essere un debole induttore della glicoproteina P(P-gp), della proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP) e del polipeptide trasportatore di anioni organici 1B1(OATP1B1). Uno studio di interazione basato su un approccio “cocktail” ha dimostrato che la somministrazione di Erleada in concomitanza con singole dosi orali di substrati di trasportatori sensibili ha determinato una riduzione del 30% dell’AUC della fexofenadina (substrato di P-gp) e una riduzione del 41% dell’AUC di rosuvastatina (substrato di BCRP/OATP1B1), ma senza effetti sulla Cmax.
L’uso concomitante di Erleada con medicinali che sono substrati di P-gp(es.colchicina, dabigatran etexilato, digossina), BCRP o OATP1B1 (es. lapatinib, metotrexato, rosuvastatina, repaglinide) può comportare una riduzione dell’esposizione a questi medicinali. Quando i substrati di P-gp, BCRP o OATP1B1 sono somministrati in concomitanza con Erleada, deve essere fatta una valutazione della perdita di efficacia del substrato e l’aggiustamento della dose del substrato può essere richiesto al fine di mantenere concentrazioni plasmatiche ottimali. In base a dati in vitro, non si può escludere la possibilità che apalutamide e il suo metabolita N-desmetilico inibiscano il trasportatore di cationi organici 2(OCT2), il trasportatore di anioni organici 3(OAT3) e le proteine di estrusione multifarmaco e di tossine (MATE). Non è stata osservata alcuna inibizione in vitro del trasportatore di anioni organici 1(OAT1).
Medicinali che prolungano l’intervallo QT Poiché il trattamento di deprivazione androgenica potrebbe prolungare l’intervallo QT, l’uso concomitante di Erleada con medicinali noti per prolungare l’intervallo QT o medicinali in grado di indurre torsione di punta come i medicinali antiaritmici di classe IA(es. chinidina, disopiramide) o classe III (es. amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), metadone, moxifloxacina, antipsicotici (ad esempio aloperidolo), ecc. deve essere valutato attentamente (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.
Scheda tecnica (RCP) Composizione:
Ogni compressa rivestita con film contiene 60 mg di apalutamide.Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.