部份中文卢比替定处方资料（仅供参考）

商品名：Zepzelca Infusionslösung

英文名：lurbinectedin

中文名：卢比替定粉末注射溶液

生产商：PharmaMar AG

药品简介

Zepzelca（lurbinectedin）卢比替定粉末注射溶液是一种选择性的致癌基因转录抑制剂，在抑制肿瘤基因转录、导致肿瘤细胞凋亡的同时，还可调节肿瘤微环境，进一步发挥抗肿瘤作用。

肺癌的发病率和死亡率高居各大恶性肿瘤之首，于2022年的新发病例超过106万例。SCLC占肺癌的13%-17%2，是最具侵袭性的肺癌亚型之一，五年总生存率低于10%。大多数患者在初始治疗后出现耐药及复发，接受进一步的化疗后中位总生存期（mOS）仅为4-5个月。

作用机制

Lurbinectedin（ZEPZELCA）通过以下方式抑制致癌转录过程：（i）它与富含CG的DNA序列结合，主要位于蛋白质编码基因的启动子周围；（ii）致癌转录因子从其结合位点获得；以及（iii）延长的RNA聚合酶II在这些基因启动子上的停滞及其被泛素/蛋白酶体机器的特异性降解，所有这些过程都会导致随后的细胞凋亡。

适应症

ZEPZELCA适用于治疗转移性小细胞肺癌（SCLC）的成年患者，这些患者在先前的含铂治疗后取得进展。

该适应症根据总体反应率和耐久性在临时批准下获得批准

回应。该适应症的持续批准可能取决于验证性试验中临床益处的验证和描述。

用法与用量

ZEPZELCA必须在有化疗经验的医生的监督下服用。其使用应仅限于合格的肿瘤学家或其他专门从事细胞毒性药物管理的卫生专业人员。

推荐剂量和时间表

推荐剂量为3.2mg/m2，每21天静脉输注60分钟，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

仅对中性粒细胞绝对计数高于1.5 x 109/L且阿普莱特计数高于100 x 109/L的患者施用ZEPZELCA。

不良反应的剂量调整

表1列出了不良反应的推荐剂量减少水平。表2列出了ZEPZELCA不良反应的剂量调整。无法耐受2.0 mg/m2或需要延迟两周以上剂量的患者永久停用ZEPZELCA。

表1:ZEPZELCA剂量减少计划

剂量水平                      剂量

初始剂量                     3.2毫克/平方米

第一次剂量减少            2.6毫克/平方米

第二次剂量减少            2.0毫克/平方米

如果患者无法耐受每21天2.0 mg/m2的剂量，请停止服用ZEPZELCA。

表2:ZEPZELCA不良反应的剂量调整

不良反应                      严重性*                            剂量调整

中性粒细胞减少            4级                                  •扣留ZEPZELCA，直至等级≤1

症[见4.4特殊警告          或                                    •以减少的剂量恢复ZEPZELCA

和使用注意事项]。        任何级别的铁缺乏症

血小板减少症[特殊警    3级出血                            •扣留ZEPZELCA，直至血小板≥100x 109/L

告和使用注意事项]        或                                    •以减少的剂量恢复ZEPZELCA

                                  4级

肝毒性[见特殊警告       2级                                   •扣留ZEPZELCA，直至等级≤1

和使用注意事项]                                                  •以减少的剂量恢复ZEPZELCA

                                  3级                                   •扣留ZEPZELCA，直至等级≤1

                                                                          •以减少的剂量恢复ZEPZELCA或永久停药

横纹肌溶解症[特殊警    2级                                    •扣留ZEPZELCA，直至等级≤1

告和使用注意事项]                                                •以相同剂量恢复ZEPZELCA

                                等级≥3                                •永久停止ZEPZELCA

其他不良反应              2级                                     •扣留ZEPZELCA，直至等级≤1

                                                                           •以相同剂量恢复ZEPZELCA

                                等级≥3                                 •扣留ZEPZELCA，直至等级≤1

                                                                            •以减少的剂量恢复ZEPZELCA或永久停药

*国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI CTCAE）4.0版。

*患有孤立性4级中性粒细胞减少症（中性粒细胞计数低于0.5 x 109/L）的患者可能会接受G-CSF预防，而不是接受鲁比奈丁剂量减少

麻醉前给药

输注前用药：

使用以下输注前药物进行止吐预防：

•皮质类固醇（静脉注射地塞米松8mg或等效物）

•血清素拮抗剂（静脉注射昂丹司琼8mg或等效物）

输注后用药：

如果需要，在输注后2天内服用延长止吐治疗的输注后药物：

•皮质类固醇（口服地塞米松4mg或等效物）

•血清素拮抗剂（口服昂丹司琼8mg或等效物）或

•胃复安（每8小时静脉或口服10mg或等效物）

准备

ZEPZELCA小瓶仅供一次性使用

使用无菌技术制备输液溶液，如下所示：

•将8毫升USP无菌注射用水注入小瓶。摇晃小瓶直至完全溶解。重构溶液是一种清澈、无色或微黄色的溶液，基本上不含可见颗粒。

•目视检查溶液是否有颗粒物和变色。用0.9%氯化钠注射液USP或5%葡萄糖注射液USP稀释重构溶液。

•按如下方式计算所需的复溶溶液体积：

体积（mL）=体表面积（m2）x个人剂量（mg/m2）0.5 mg/mL

•通过中心静脉管路给药时，从小瓶中取出适量的复溶溶液，并将其加入含有至少100mL稀释剂（0.9%氯化钠注射液USP或5%葡萄糖注射液USP）的输液容器中。

•通过外周静脉管路给药时，从小瓶中取出适量的复溶溶液，并将其加入含有至少250mL稀释剂（0.9%氯化钠注射液USP或5%葡萄糖注射液USP）的输液容器中。

•如果在复溶或稀释后不立即使用，则溶液可以在复溶后的给药前储存长达24小时，包括输注时间，在室温/光照或冷藏（2°至8°C）条件下储存。 

作用

•只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠外药物产品是否有颗粒物和变色。如果颗粒物过量，不要给药。

•ZEPZELCA可以在有或没有在线过滤器的情况下给药。如果使用含有在线过滤器的输注管路给药ZEPZELCA，建议使用孔径为0.22微米的聚醚砜（PES）在线过滤器。

o当用0.9%氯化钠注射液（USP）稀释重构的ZEPZELCA溶液时，不要使用在线尼龙膜过滤器。当使用0.9%氯化钠注射液USP作为稀释剂时，观察到ZEPZELCA在尼龙膜过滤器上的吸附。

•以下材料证明了与其他静脉给药材料和稀释的ZEPZELCA溶液的相容性：

o聚烯烃容器（聚乙烯、聚丙烯和混合物）

o聚氯乙烯（PVC）（不含DEHP）、聚氨酯和聚烯烃输液器（聚乙烯、聚丙烯和聚丁二烯）。

o带钛和塑料树脂端口以及聚氨酯或硅胶静脉导管的植入式静脉通路系统。

•不要在同一静脉内同时给药ZEPZELCA和其他静脉注射药物。

肾功能损害的剂量调整

•避免对肌酐清除率低于30 mL/min的患者服用ZEPZELCA。

肝功能损害的剂量调整

•AST或ALT大于正常上限（ULN）的3倍和/或总胆红素大于ULN的1.5倍的患者不要服用ZEPZELCA。

禁忌症

ZEPZELCA禁忌用于对活性物质或任何赋形剂有严重药物过敏史的患者。

保质期

未打开的小瓶

48个月。

复溶后

在暴露于环境光或冷藏（2°至8°C）条件下，化学和物理稳定性已被证明可在高达25°C的温度下保持24小时。

从微生物学的角度来看，当在室温下暴露于环境光或冷藏2°至8°C的情况下储存在小瓶中时，重构药品也可以稳定长达24小时。

应稀释复溶溶液并立即使用。如果不稀释并立即使用，使用复溶产品前的使用中储存时间和条件由用户负责，在2°C至8°C下通常不超过24小时，除非复溶是在受控和验证的无菌条件下进行的。

稀释后

在暴露于环境光或冷藏（2°至8°C）条件下，化学和物理稳定性已被证明可在高达25°C的温度下保持24小时。

有效期可以在包装上找到。

储存的特殊注意事项

将未开封的小瓶储存在2°至8°C的冰箱中。

容器的性质和内容物

用于输液的ZEPZELCA（lurbinectedin）粉末以无菌、无防腐剂、白色至灰白色冻干粉末的形式提供，装在30毫升透明玻璃小瓶中。每个纸箱包含一个单剂量小瓶。

许可证持证商：

Specialised Therapeutics Asia Pte Ltd 

请参阅随附的ZEPZELCA完整处方信息：

https://cdn.medpath.com/drug/instruction/20240511/86ab7adfaf4507188efa7adfbfe267c0.pdf

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Zepzelca 4 mg, Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung，flacon 1pce CHF

：10790.50

PharmaMar AG

Composition

Principes actifs

Lurbinectédine

Excipients

Saccharose, acide lactique et hydroxyde de sodium (équivalent à 2,9 mg de sodium).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour solution à diluer pour perfusion (IV)

ZEPZELCA est fourni sous forme de poudre lyophilisée dans un flacon en verre monodose de 30 ml pour reconstitution. La formulation lyophilisée de ZEPZELCA est composée de 4 mg de lurbinectédine. Avant utilisation, le lyophilisat est reconstitué en ajoutant 8 ml d'eau pour préparations injectables, ce qui donne une solution contenant 0,5 mg/ml de lurbinectédine.

Indications/Possibilités d’emploi

Indication autorisée pour une durée limitée

ZEPZELCA est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer du poumon à petites cellules (CPPC) métastatique ayant progressé après un traitement antérieur à base de platine avec un intervalle sans chimiothérapie (IPCT) ultérieur ≥30 jours et sans métastases du système nerveux central (SNC).

En raison d'une documentation incomplète au moment de l'examen de la demande, cette indication est autorisée pour une durée limitée (art. 9a LPTh). L'autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l'autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation sans charge spécifique.

Indication autorisée pour une durée non limitée

ZEPZELCA, en association avec l'atézolizumab, est indiqué en traitement d'entretien chez les adultes atteints d'un cancer du poumon à petites cellules de stade avancé (CPPC-SA) sans métastases du SNC, chez qui la maladie était sans progression à l'issue d'un traitement d'induction de première ligne avec l'atézolizumab, le carboplatine et l'étoposide (voir «Propriétés/Effets»).

Posologie/Mode d’emploi

Pour perfusion intraveineuse (IV) uniquement.

Le traitement par ZEPZELCA doit être instauré et supervisé par un médecin ayant de l'expérience en oncologie.

Pour les instructions sur la reconstitution et la dilution du médicament avant utilisation, voir sous « Remarques concernant la manipulation ».

Population cible générale

La dose recommandée en monothérapie et en traitement combiné avec l'atézolizumab est de 3,2 mg/m2 par perfusion intraveineuse pendant 1 heure, répétée tous les 21 jours jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.

Lorsque ZEPZELCA est administré le même jour, l'atézolizumab doit être administré en premier (voir «Propriétés/Effets»). La posologie recommandée de l'atézolizumab par voie intraveineuse ou sous-cutanée est indiquée dans l'information professionnelle correspondante.

Les patients doivent répondre aux critères suivants avant de commencer leur traitement ou de reprendre le traitement par ZEPZELCA:

Critères de traitement - avant l'administration du premier traitement

a)Une hémoglobine ≥9,0 g/dl, des transfusions antérieures de globules rouges sont autorisées si cliniquement indiquées; une numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥1,5 x 109/l; et une numération plaquettaire ≥100 x 109/l.

b)Alanine aminotransférase (ALAT) et aspartate aminotransférase (ASAT) ≤3,0 x limite supérieure de la normale (LSN).

c)Bilirubine totale ≤1,5 x LSN ou bilirubine directe ≤ LSN (lorsque la bilirubine totale est > 1,5 x LSN).

d)Albumine ≥3 g/dl.

e)Clairance de la créatinine (ClCr) calculée ≥30 ml/min (en utilisant la formule de Cockcroft et Gault).

Critères de reprise du traitement:

a)Hémoglobine ≥8,0 g/dl, des transfusions de globules rouges antérieures sont autorisées si cliniquement indiquées (pour commencer le traitement).

b)Numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥1,5 x 109/l.

c)Numération plaquettaire ≥100 x 109/l.

d)Alanine aminotransférase (ALAT) et aspartate aminotransférase (ASAT) ≤3,0 x limite supérieure de la normale (LSN).

e)Bilirubine totale ≤1,5 x LSN ou bilirubine directe ≤ LSN (lorsque la bilirubine totale est > 1,5 x LSN).

f)Albumine ≥3 g/dl.

g)Clairance de la créatinine (ClCr) calculée ≥30 ml/min (en utilisant la formule de Cockcroft et Gault).

Poursuite du traitement et retards de traitement

D'autres cycles de traitement (c.-à-d. Cycle 2 ou ultérieur) seront administrés tous les 21 jours si le patient remplit tous les critères de traitement et de reprise du traitement énumérés ci-dessus.

Si un patient ne satisfait pas aux exigences de reprise du traitement le Jour 1 de tout cycle après le Cycle 1, le traitement sera suspendu jusqu'à la récupération appropriée, pendant un maximum de 21 jours après la date d'échéance du traitement. S'il n'y a pas de rétablissement après un délai de 21 jours, le traitement doit être arrêté.

Si l'atézolizumab est interrompu en raison d'un effet indésirable grave d'origine immunologique, le traitement par la lurbinectédine en monothérapie peut être poursuivi à la même dose. Les arguments en faveur de la poursuite du traitement d'entretien par la lurbinectédine en monothérapie sont limités (2 patients dans l'étude pivot IMforte). Si l'immunotoxicité réapparaît malgré l'interruption du traitement par l'atézolizumab, le/la participant(e) doit interrompre aussi le traitement par la lurbinectédine.

Médicament avant la perfusion:

Administrer les médicaments suivants avant la perfusion pour la prophylaxie antiémétique:

•Corticoïdes (dexaméthasone 8 mg par voie intraveineuse ou équivalent).

•Antagonistes de la sérotonine (ondansétron 8 mg par voie intraveineuse ou équivalent).

Lors de l'utilisation de ZEPZELCA en association avec l'atézolizumab en traitement d'entretien du cancer du poumon à petites cellules de stade avancé, l'administration d'une prophylaxie primaire avec des facteurs de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) (sauf contre-indication) peut être envisagée pour réduire le risque de neutropénie fébrile. Il convient alors de prendre en compte les lignes directrices applicables en matière de prophylaxie par G-CSF. Il n'existe pas de données comparant la prophylaxie par G-CSF et le traitement par G-CSF administré au besoin lors de l'utilisation de ZEPZELCA + atézolizumab.

Médicament après la perfusion:

Si nécessaire, la post-médication peut inclure:

Administration d'un traitement antiémétique prolongé pendant 2 jours après la perfusion de l'un des traitements suivants:

•Corticoïdes (dexaméthasone orale 4 mg ou équivalent).

•Antagonistes de la sérotonine (ondansétron oral 8 mg ou équivalent).

•Métoclopramide (par voie intraveineuse ou orale 10 mg ou équivalent toutes les 8 heures).

Ajustement de la posologie du fait d'interactions/d'effets indésirables

Modifications posologiques du fait d'effets indésirables

Les réductions de dose de ZEPZELCA recommandées du fait d'effets indésirables sont présentées dans le Tableau 1. Pour les mesures recommandées concernant la posologie de l'atézolizumab en cas d'effets indésirables, il convient de consulter en plus l'information professionnelle respective.

Données précliniques

Toxicité en cas d'administration répétée

Les principaux organes cibles pour la toxicité chez les espèces précliniques (rat, chien et singe) étaient le système hématopoïétique, le tractus gastro-intestinal et le foie. D'autres observations concernaient les reins, le cœur (dégénérescence myocardique), les sites d'injection et les organes reproducteurs masculins (voir « Toxicité sur la reproduction »). Les résultats ont été observés à des doses inférieures à la posologie clinique.

Génotoxicité

La lurbinectédine est génotoxique dans les cellules de mammifères.

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité à long terme n'a été menée.

Toxicité sur la reproduction

Aucune étude de fertilité n'a été menée avec la lurbinectédine. Dans les études de toxicité générales, une atrophie testiculaire et une hypospermie ont été observées chez le rat et le chien à des doses inférieures à la dose clinique recommandée.

Dans les études menées chez des rates gravides ayant reçu ZEPZELCA en dose unique de 0,6 mg/m2 (correspondant à environ 20% de la dose estimée de 3,2 mg/m2 chez l'homme) pendant l'organogenèse, une létalité embryo-fœtale de 100% et des signes cliniques de toxicité maternelle ont été observés, ainsi qu'une diminution du poids corporel/prise de poids corporel et une diminution de la consommation de nourriture.

Remarques particulières

ZEPZELCA peut être administré avec ou sans filtre en ligne. En cas d'utilisation de tubulures de perfusion avec filtres en ligne, il est recommandé d'utiliser des filtres en polyéthersulfone (PES) avec des pores de 0,22 μm.

Ne pas utiliser des filtres en ligne à membrane en nylon lorsque la solution reconstituée de ZEPZELCA est diluée avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 %. L'adsorption de ZEPZELCA sur les filtres à membrane en nylon a été observée lorsque la solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % a été utilisée comme diluant.

La solution diluée de ZEPZELCA est compatible avec:

- Les récipients en polyoléfine (polyéthylène, polypropylène et mélanges).

- Les sets de perfusion en PVC (sans DEHP), sets de perfusion en polyuréthane et en polyoléfine (polyéthylène, polypropylène et polybutadiène).

- Les filtres en ligne en polyétherulphone avec des pores de 0,22 µm.

- Les systèmes d'accès veineux implantables avec des ports en titane et en résine plastique et des cathéters intraveineux en polyuréthane ou en silicone.

Incompatibilités

-Ce médicament ne peut être mélangé qu'avec les diluants mentionnés sous « Remarques concernant la manipulation ».

-En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date d'expiration («EXP») sur le récipient.

Stabilité après ouverture

La solution pour perfusion reconstituée et diluée ne peut être conservée. Sa stabilité chimique et physique « in use » a été démontrée pendant 24 heures après reconstitution et dilution (y compris la durée de la perfusion) à température ambiante (entre 15 et 25°C) ou au réfrigérateur (entre 2 et 8°C). Pour des raisons microbiologiques, le produit prêt à l'emploi doit être utilisé immédiatement après reconstitution et dilution, sauf si la reconstitution et la dilution ont été effectuées dans des conditions aseptiques contrôlées et validées et que la solution n'a pas été conservée à une température comprise entre 2 et 8°C pendant plus de 24 heures. Si cela n'est pas possible, les périodes de péremption et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur. Toute quantité restante doit être jetée.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8°C).

Conserver dans l'emballage d'origine.

Tenir hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

ZEPZELCA est un médicament cytotoxique. Suivre les procédures de manipulation et d'élimination spéciales applicables.

Préparer la solution pour perfusion en utilisant une technique aseptique comme suit:

•Injecter 8 ml d'eau pour préparations injectables dans le flacon, en produisant une solution contenante 0,5 mg/ml de lurbinectédine. Agiter le flacon jusqu'à dissolution complète. La solution reconstituée est une solution limpide, incolore ou légèrement jaunâtre, essentiellement exempte de particules visibles.

•Inspecter visuellement la solution pour détecter la présence éventuelle de particules et d'une décoloration. Diluer la solution reconstituée avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou une solution injectable de glucose à 50 mg/ml (5%).

•Calculer le volume nécessaire de solution reconstituée comme suit:

Volume (ml) = surface corporelle (m2) x dose individuelle (mg/m2)

0,5 mg/ml

•Pour une administration par voie veineuse centrale, prélever la quantité appropriée de solution reconstituée dans le flacon et l'ajouter à un récipient pour perfusion contenant au moins 100 ml de solution injectable de chlorure de sodium diluant à 9 mg/ml (0,9%) ou de solution injectable de glucose à 50 mg/ml (5%).

•Pour une administration par voie veineuse périphérique, prélever la quantité appropriée de solution reconstituée du flacon et l'ajouter à un récipient pour perfusion contenant au moins 250 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou de solution injectable de glucose à 50 mg/ml (5%).

Numéro d’autorisation

67729 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

PharmaMar AG