部份中文普拉替尼处方资料（仅供参考）
商品名：Gavreto Kaps
英文名：pralsetinib
中文名：普拉替尼胶囊
生产商：罗氏制药
药品简介
Gavreto（pralsetinib）是欧盟批准的第一个也是唯一一个一线治疗RET融合阳性晚期NSCLC的精准疗法。
2021年11月18日，欧盟委员会（EC）已附条件批准精准肿瘤学药物——RET激酶抑制剂Gavreto（pralsetinib，普拉替尼）：作为一种单药疗法，用于治疗先前没有接受过RET抑制剂治疗的RET融合阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。
Gavreto是一种口服、每日一次、强效高选择性RET抑制剂，由Blueprint Medicines设计开发，旨在抑制导致多种癌症的RET改变（融合和突变，包括预测的耐药突变）。
作用机制
普拉替尼是一种有效的蛋白激酶抑制剂，选择性靶向致癌RET融合（KIF5BRE和CCDC6-RET）。在NSCLC中，RET融合是主要的致癌驱动因素之一。在体外，普拉替尼在临床上比脱靶激酶更有效地抑制几种致癌RET融合相关浓度（例如，相对于VEGFR2的81倍选择性）。普拉替尼具有抗肿瘤作用代表多种肿瘤类型的培养细胞和动物肿瘤植入模型的活性携带致癌RET融合物（KIF5B-RET、CCDC6-RET）。
适应症
Gavreto被认为是一种单一疗法，用于治疗转染（RET）融合阳性晚期癌症（NSCLC）用RET抑制剂处理。
用法与用量
治疗应由具有抗癌药物管理经验的医生开始产品。
RET融合阳性晚期NSCLC的患者选择应基于验证的测试方法。
剂量
推荐剂量为400mg普拉替尼，每天空腹服用一次（见管理）。应继续治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。
如果在服用一剂普拉替尼后出现呕吐，患者不应再服用一剂，但继续下一个预定剂量。
错过的剂量
如果错过了一剂普拉替尼，患者应尽快弥补错过的剂量在同一天。普拉替尼的常规每日剂量表应在第二天恢复。
不良反应的剂量调整中断治疗或不减少剂量可被视为管理不良反应基于严重程度和临床表现的反应。
患者的剂量可减少100mg，降至每天一次的最低剂量100mg。
对于不能耐受100mg口服一次的患者，应永久停用Gavreto每日不良反应的推荐剂量修改如表1所示。
Gavreto针对不良反应的推荐剂量修改[见原处方资料]
a.国家癌症研究所不良反应通用术语标准评定的不良反应事件（NCI-TCAE）4.03版
与强细胞色素P-450（CYP）3A4抑制剂或联合使用的剂量调整P-糖蛋白（P-gp）和强效CYP3A4抑制剂
普拉替尼与已知的强效CYP3A4抑制剂或P-gp和强效应避免使用CYP3A4抑制剂强效CYP3A4抑制剂或联合P-gp和强效CYP3A4-抑制剂是无法避免的，应按照表2中的建议减少普拉替尼的当前剂量。在强效CYP3A4抑制剂或P-gp和强效CYP3A4-抑制剂联合停用3-5个半衰期后，应恢复使用该抑制剂前服用的普拉替尼剂量。
Gavreto与强效CYP3A4抑制剂或P-gp与强效CYP3A 4抑制剂联合给药的推荐剂量修改
当前Gavreto剂量        Gavreto推荐剂量
400mg口服，每日一次    200mg口服，每日一次
300mg口服，每日一次    200mg口服，每日一次
200mg口服，每日一次    100mg口服，每日一次
与强效CYP3A4诱导剂一起使用的剂量调整
应避免普拉替尼与强效CYP3A4诱导剂同时使用。如果不能避免与强CYP3A4诱导剂同时使用，则应从普拉斯替尼与强CYP3A 4诱导剂联合给药的第7天开始，将普拉替尼的剂量增加至当前普拉替尼剂量的两倍。在强效CYP3A4诱导剂停用至少14天后，应恢复使用诱导剂前服用的普拉斯替尼剂量。
特殊人群
肾功能损害
轻度或中度肾功能损害（肌酸酐由Cockcroft-Gault估计的清除率[CLCR]30至89mL/min）。普拉塞替尼尚未在患有严重肾损伤（CLCR 15至29mL/min）或终末期肾病（CLCR<15mL/min）的患者。由于普拉斯替尼通过肾脏的消除是可以忽略不计的，因此在患有严重肾损伤或终末期肾病的患者中不需要调整剂量。
肝损伤
对于轻度肝损伤（总胆红素≤上限正常[ULN]和AST的极限>ULN或总胆红素>1至1.5倍ULN和任何AST）。普拉替尼尚未在中度或重度肝损伤患者中进行研究，因此不建议在中度或重度肝损伤患者中使用。
老年人
65岁及以上的患者不建议进行剂量调整。
儿科人群
普拉司替尼治疗18岁以下RET融合阳性晚期NSCLC患儿的安全性和有效性尚未确定。没有可用的数据。
给药方法
Gavreto是口服的。患者应在空腹。服用前至少两小时和服用后至少一小时内不得进食普拉替尼。
禁忌症
对活性物质或列出的任何赋形剂过敏。
保质期
3年。
储存的特殊注意事项
这种药品不需要任何特殊的温度储存条件。
保存在原包装中以防潮。
容器的性质和内容高密度聚乙烯（HDPE）瓶，带儿童防护盖（聚丙烯）和鹅肝感应密封衬垫和干燥剂袋（硅胶）
包装尺寸：60、90或120粒。
请参阅随附的Gavreto完整处方信息：
https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/gavreto-epar-product-information_en.pdf
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Gavreto®
Roche Pharma (Schweiz) AG
Gavreto ist befristet zugelassen, siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen».
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Pralsetinibum.
Hilfsstoffe
Hypromellosum, cellulosum microcristallinum, natrii hydrogenocarbonas, acidum citricum anhydricum, magnesii stearas, amylum pregelificatum. 1 Hartkapsel enthält 22,3 mg Natrium.
Kapselhülle:
Hypromellosum, titanii dioxidum, ceruleum nitens FCF (E133).
Tinte:
Lacca, propylenglycolum, ammonii hydroxidi solutio concentrata, kalii hydroxydum, titanii dioxidum.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Gavreto (Pralsetinib) ist für die orale Anwendung bestimmt.
Hartkapseln: Jede Hartkapsel enthält 100 mg Pralsetinib. Hellblaue, opake Hartkapsel aus Hypromellose mit dem Aufdruck «BLU-667» auf dem unteren Teil der Kapselhülle («Body») und «100 mg» auf dem oberen Teil der Kapselhülle.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
RET-Fusion-positives Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom
Gavreto ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit metastasiertem RET-Fusion-positivem (RET = REarranged during Transfection) nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) indiziert, die eine systemische Therapie benötigen und bei denen es nach einer vorherigen Behandlung zu einer Progression gekommen ist (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
Medulläres Schilddrüsenkarzinom mit RET-Mutation
Gavreto ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem RET-Mutierten medullärem Schilddrüsenkarzinom (MTC) indiziert, die eine systemische Therapie benötigen und bei denen es nach einer vorherigen Behandlung mit Tyrosinkinaseinhibitoren zu einer Progression gekommen ist (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
RET-Fusion-positives Schilddrüsenkarzinom
Gavreto ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem RET-Fusion-positivem Schilddrüsenkarzinom indiziert, die eine systemische Therapie benötigen und bei denen es nach einer vorherigen Behandlung, einschliesslich radioaktivem Jod, zu einer Progression gekommen ist (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Gavreto wurde bei Patienten mit weiteren onkogenen Treibermutationen nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Dosierung/Anwendung
Allgemein
Patientenauswahl
Das Vorhandensein einer RET-Genfusion (NSCLC und nicht-medulläres Schilddrüsenkarzinom) oder einer Mutation (MTC) muss vor Beginn der Therapie mit Gavreto durch einen validierten Test für RET-Fusionen und RET-Mutationen bestätigt werden.
Übliche Dosierung
Die empfohlene Dosierung von Gavreto beträgt 400 mg oral einmal täglich auf nüchternen Magen (keine Nahrungsaufnahme für mindestens 2 Stunden vor und mindestens 1 Stunde nach Einnahme von Gavreto) (siehe «Pharmakokinetik»).
Therapiedauer
Patienten sind bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität mit Gavreto zu behandeln.
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
In Tabelle 1 sind die empfohlenen Dosisverringerungen angegeben, in Tabelle 2 die empfohlenen Dosierungsanpassungen.
Empfohlene Verringerungen der Gavreto-Dosis bei unerwünschten Wirkungen
Dosisanpassung        Empfohlene Dosierung
Erste Dosisreduktion  300mg einmal täglich
Zweite Dosisreduktion 200mg einmal täglich
Dritte Dosisreduktion 100mg einmal täglich
Bei Patienten, welche die Dosis von 100mg oral einmal täglich nicht vertragen, ist Gavreto dauerhaft abzusetzen.
Präklinische Daten
Toxizität bei wiederholter Gabe
In 28-tägigen toxikologischen Studien bei Ratten und Affen führte die einmal tägliche orale Verabreichung von Pralsetinib bei Expositionen, die dem ≥1,3-Fachen und dem ≥3,1-Fachen der Exposition des Menschen (AUC-Wert) bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg entsprachen, zu histologischer Nekrose bzw. Hämorrhagie im Herzen frühgeborener Jungtiere. In 13-wöchigen toxikologischen Studien bei Expositionen, die ungefähr dem 2,8-Fachen und dem ≥0,13-Fachen der Exposition des Menschen (AUC-Wert) bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg entsprachen, induzierte Pralsetinib eine Hyperphosphatämie (in Ratten) bzw. eine Mineralisierung mehrerer Organe (in Ratten und Affen).
In einer 4-wöchigen Studie zur Toxizität mit wiederholter Gabe an nichtmenschliche Primaten kam es bei Dosen, die zu ähnlichen Expositionen wie bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg beim Menschen (AUC-Wert) führten, zu einer physealen Dysplasie im Femur. Bei Ratten wurden sowohl in 4- als auch in 13-wöchigen Studien bei Dosen, die zu ähnlichen Expositionen wie bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg beim Menschen (AUC-Wert) führten, eine physeale Verdickung im Femur und Sternum sowie Zahnanomalien der Schneidezähne (Frakturen, Veränderung der Dentinmatrix, Ameloblasten-/Odontoblasten-Degeneration, Nekrose) festgestellt. In der 13-wöchigen toxikologischen Studie wurde die Reversibilität nicht untersucht, aber in der 28-tägigen Studie an Ratten gab es keine Hinweise auf vollständige Rückbildung der physealen Verdickung und der Degeneration der Schneidezähne.
Genotoxizität
Pralsetinib war in einem in vitro-Assay für bakterielle Rückmutation (Ames) mit oder ohne metabolische Aktivierung nicht mutagen und weder in einem in vitro-Mikronukleus-Assay in TK6-Zellen noch in einem in vivo-Knochenmark-Mikronukleus-Assay bei Ratten klastogen.
Kanzerogenität
Studien zur Kanzerogenität von Pralsetinib wurden nicht durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
In einer spezifischen Studie zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung bei behandelten männlichen Ratten, die mit behandelten weiblichen Ratten gepaart wurden, hatte Pralsetinib bei einer Dosis von 20 mg/kg (entspricht ungefähr dem 2,9-Fachen der Exposition des Menschen [AUC-Wert] bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg, basierend auf toxikokinetischen Daten aus der 13-wöchigen Toxikologiestudie bei Ratten) keine eindeutigen Auswirkungen auf die Paarung der männlichen und weiblichen Tiere oder auf die Fähigkeit, trächtig zu werden, bei weiblichen Tieren. Allerdings wurde bei 82% der weiblichen Ratten eine Resorption aller Embryos festgestellt, bei 92% davon handelte es sich um einen Postimplantationsverlust (Resorption in einer frühen Trächtigkeitsphase), der bereits bei Dosen von 5 mg/kg auftrat (entspricht ungefähr dem 0,35-Fachen der Exposition des Menschen [AUC-Wert] bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg, basierend auf toxikokinetischen Daten aus der 13-wöchigen Toxikologiestudie bei Ratten). Weiterhin, in einer 13-wöchigen Toxikologiestudie mit mehrmaliger Dosisgabe ergaben sich bei männlichen Ratten histopathologische Hinweise auf tubuläre Degeneration/Atrophie im Hoden mit sekundärem Zellabbau und reduzierter Spermienzahl im Nebenhodenlumen, was mit einem niedrigeren mittleren Gewicht der Hoden und Nebenhoden und allgemein mit dem Auftreten weicher und verkleinerter Hoden korrelierte. Bei weiblichen Ratten wurde eine Degeneration des Corpus luteum im Eierstock festgestellt. Diese Auswirkungen traten bei beiden Geschlechtern bei Pralsetinib-Dosen ≥10 mg/kg/Tag auf, was ungefähr der 1,0-Fachen Exposition des Menschen [AUC-Wert] bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg entspricht.

In einer Studie zur embryo-fötalen Entwicklung führte die einmal tägliche orale Verabreichung von Pralsetinib an trächtige Ratten während des Zeitraums der Organogenese in Dosisstufen ≥20 mg/kg (entspricht ungefähr dem 1,8-Fachen der Exposition des Menschen auf der Grundlage des AUC -Werts bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg) zu einem Postimplantationsverlust von 100%. Postimplantationsverluste traten auch bei einer Dosis von 10 mg/kg auf (entspricht ungefähr dem 0,6-Fachen der Exposition des Menschen auf der Grundlage des AUC-Werts bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg). Die einmal tägliche orale Verabreichung von Pralsetinib in Dosisstufen ≥5 mg/kg (entspricht ungefähr dem 0,2-Fachen des AUC-Werts beim Menschen bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg) führte zu einer Zunahme viszeraler Missbildungen und Veränderungen (fehlende oder verkleinerte Nieren und Harnleiter, fehlendes Uterushorn, Fehlpositionierung der Nieren oder Hoden, Aortenbogen mit retroösophagealer Komponente) und von Skelettfehlbildungen und -veränderungen (Wirbel- und Rippenanomalien und verringerte Ossifikation.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.
Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Zulassungsnummer
68182 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.